Dr Bernardo Frider Jefe de División Clínica/ Hepatología Hospital General de Agudos Cosme Argerich Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires Asoc- Universidad de Buenos Aires Dr Bernardo Frider Jefe de División Clínica/ Hepatología Hospital General de Agudos Cosme Argerich Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires Asoc- Universidad de Buenos Aires

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda

 Infección aguda: difícil de determinar  PCR a los pocos días, la mayoría entre las 3 y 6 semanas de la infección.  Anti-HCV positivo a los 2-4 meses  1/3 de los pacientes pueden tener ALT normal durante el pasaje a la cronicidad a pesar de PCR HCVRNA positivo.  Infección aguda: difícil de determinar  PCR a los pocos días, la mayoría entre las 3 y 6 semanas de la infección.  Anti-HCV positivo a los 2-4 meses  1/3 de los pacientes pueden tener ALT normal durante el pasaje a la cronicidad a pesar de PCR HCVRNA positivo. Problemática

HCVRNA.... antiHCV ALT MesesAños Tiempo Título HCV

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda  El mejor tratamiento para evitar las formas crónicas es tratar la infección aguda  Tratar con IFN tan pronto sea posible el diagnóstico de hepatitis aguda.  Esperar un tiempo y ver quienes hacen el clearence espontáneo del virus ( WAIT & SEE )  El mejor tratamiento para evitar las formas crónicas es tratar la infección aguda  Tratar con IFN tan pronto sea posible el diagnóstico de hepatitis aguda.  Esperar un tiempo y ver quienes hacen el clearence espontáneo del virus ( WAIT & SEE )

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda  Cual es el mejor régimen de tratamiento para la infección asintomática?  Es necesario tratar a los genotipos 2 y 3 cuando la mayoría de los que pasan a la etapa crónica se curan?  Cuál es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadicción activa, metadona, coinfección con HIV/HBV?  Cual es el mejor régimen de tratamiento para la infección asintomática?  Es necesario tratar a los genotipos 2 y 3 cuando la mayoría de los que pasan a la etapa crónica se curan?  Cuál es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadicción activa, metadona, coinfección con HIV/HBV? Manns 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda  Cual es el momento óptimo de iniciar el tratamiento? - Tan pronto como aparezca el HCV-RNA antes del comienzo de los síntomas? - En el pico de las transaminasas? - Cuando el HCVRNA declina? o esperar pues algunos pacientes en forma espontánea hacen el clearence del HCVRNA? - Tan pronto como aparezca el HCV-RNA antes del comienzo de los síntomas? - En el pico de las transaminasas? - Cuando el HCVRNA declina? o esperar pues algunos pacientes en forma espontánea hacen el clearence del HCVRNA?

Puede ser no ético esperar 12 semanas cuando se desconoce si la respuesta es tan favorable como cuando se trata precozmente?? Cual es el momento óptimo de iniciar el tratamiento de la Hepatitis C aguda??

9/15 pacientes eliminaron el virus espontáneamente. ( Larghi A, et al. Hepatology 2002) en 3 el clearence fue en 8 a 24meses 23/ 50 pts. negativizaron el HCVRNA dentro de las 12 semanas y con el trat. con IFN después de las 12 semanas se obtuvo 90% de RVS. ( Gerlach T Hepatology 2001;34(Suppl):341A. 9/15 pacientes eliminaron el virus espontáneamente. ( Larghi A, et al. Hepatology 2002) en 3 el clearence fue en 8 a 24meses 23/ 50 pts. negativizaron el HCVRNA dentro de las 12 semanas y con el trat. con IFN después de las 12 semanas se obtuvo 90% de RVS. ( Gerlach T Hepatology 2001;34(Suppl):341A. Ferenci P, Hepatology 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda  Cual es el momento óptimo de iniciar el tratamiento? 8/ 12 pacientes con formas agudas ictéricas hicieron el clearence del HCVRNA dentro de los / y desde el 1er síntoma a los / días. Ferenci P, Hepatology 2003 El 50% dentro de las 12 semanas de iniciados los síntomas Tratamiento no antes de los tres meses

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda  No tratamiento luego de la punción accidental con material contaminado.  No hay indicación de tratamiento como en la infección accidental por HIV.  Cuál es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadicción activa, metadona, coinfección con HIV/HBV?  No tratamiento luego de la punción accidental con material contaminado.  No hay indicación de tratamiento como en la infección accidental por HIV.  Cuál es el papel del IFN en situaciones especiales como drogadicción activa, metadona, coinfección con HIV/HBV? Manns 2003

Tratamiento de la Hepatitis C Aguda IFN 5millones/ día 4 semanas, luego 5 millones/ 3v semana x 24 semanas 98% de respuesta ( 43/44 Pts) Acción del PEG IFN desconocida, sugerido por 24 semanas. IFN 5millones/ día 4 semanas, luego 5 millones/ 3v semana x 24 semanas 98% de respuesta ( 43/44 Pts) Acción del PEG IFN desconocida, sugerido por 24 semanas. Scand J Infect Dis 2003 NEJM 2001

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA CON IFN STANDARD, IFN-PEGUILADO Y PEG-IFN MAS RIBAVIRINA

Peg-IFN MONOTERAPIA Study Regimen No. Respuesta al final del trat (95% CI) RVS (95% CI) Zeuzem et al., 2000 IFN a-2a, 6 mU x12 w, y luego 3 mU x 36 w % (22- 33%) 19% (14- 24%) Peg-IFN a-2a, 180 µg x 48 semanas % (63- 75%) 39% (33- 45%) Heathco te et al., 2000 Interferon a-2a, 3 mU x 48 semanas 88 14% (8-23%) 7% (4- 16%) Peg-IFN a-2a, 90 µg w x 48 wks 96 42% (32- 52%) 15% (9- 23%) Peg-IFN alfa-2a, 180 µg semanal x 48 sem 87 44% (34-54%) 30% (21-40%) Lindsay et al., IFN a-2b, 3 mU x 48w % (20-29%) 12% (9-16%) Peg-IFN a-2b, 0.5 µg/ kg x 48 s % (28-39%) 18% (14-23%) Peg-IFN a-2b, 1.0 ug / kg x 48 s % (35-46%) 25% (20-30%) Peg-IFN a-2b, 1.5 ug / kg semanal x 48s % (43-55%) 23% (19- 28%)

IFN α2b + Riba vs Peg IFNα - 2b IFN α2b + Riba vs Peg IFNα - 2b peg IFNα -2b vs IFNα -2b peg IFNα -2b vs IFNα -2b peg IFNα 2a vs IFNα – 2a peg IFNα 2a vs IFNα – 2a peg IFNα - 2b + Rib vs IFNα -2b + Rib peg IFNα –2a + Rib vs IFNα -2b + Rib Respuesta virologica sostenida

Study Regimen* Patie nts End-of-Therapy Virological Response (95% CI) Sustained Virological Response (95% CI) Manns et al., 2001 Interferon alfa-2b, 3 mU tiw and ribavirin for 48 w % (49% to 58%) 47% (42% to 51%) Peginterferon alfa-2b µg/kg weekly, and ribavirin for 48 w % (52% to 60%) 47% (43% to 52%) Peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg weekly and ribavirin for 48 w % (61% to 69%) 54% (49% to 58%) Fried et al., 2002 Interferon alfa-2b 3 mU tiw and ribavirin for 48w % (47% to 57%) 44% (40% to 49%) Interferon alfa-2a 180 µg weekly and placebo for 48 w % (53% to 66%) 29% (24% to 36%) Interferon alfa-2a 180 µg weekly and ribavirin for 48 w % (65% to 73%) 56% (52% to 61%)

Four regimens of pe-IFN and ribavirin: Efficacy by genotype Genotype 1 Genotype Non-1 Peginterferon Dosage Ribavirin Dosage Duration of Treatment N N SVR* N N Peginterferon alfa-2a 180 µg weekly 800 mg daily 24 wks % (21% to 38%) % (70% to 85%) Peginterferon alfa-2a 180 µg weekly 1,000 to 1,200 mg daily 24 wks % (32% to 50%) % (71% to 84%) Peginterferon alfa-2a 180 µg weekly 800 mg daily 48 wks % (34% to 46%) % (64% to 80%) Peginterferon alfa-2a 180 µg weekly 1,000 to 1,200 mg daily 48 wks % (45% to 57%) % (70% to 83%) * Sustained virologic response rate given as proportion with 95% CI (in parenthesis).

Respuesta virológica Precoz Consenso NIH 2002 Respuesta virológica Precoz Consenso NIH 2002  Se define por la caída de más de 2 log en la concentración viral a las 12 primeras semanas del tratamiento. Es un factor predictivo de RVS en genotipo 1  Los que no alcanzan una respuesta virológica precoz tienen muy escasa posibilidad de responder aunque continúen el tratamiento por 48 semanas  Se define por la caída de más de 2 log en la concentración viral a las 12 primeras semanas del tratamiento. Es un factor predictivo de RVS en genotipo 1  Los que no alcanzan una respuesta virológica precoz tienen muy escasa posibilidad de responder aunque continúen el tratamiento por 48 semanas

Algoritmo de tratamiento del HCV Peg IFN + RBV Semana 12 HCV-RNA cuantitativo > 2 log  < 2 log  Semana 24 HCV-RNA cualitativo neg pos Continuar hasta mes 12 (HCV 1-4) Peg IFN + RBV Semana 12 HCV-RNA cuantitativo > 2 log  < 2 log  Semana 24 HCV-RNA cualitativo neg pos Continuar hasta mes 12 (HCV 1-4) Stop

Respuest viral sostenida en pacientes con IFN alfa 2-b 1.5ug / sem más RIBV 800 mg/d de acuerdo a la viremia a la semana 12 (EVR). Davis Hepatology Sept 2003

I.Estudio randomizado controlado comparando por lo menos dos diferentes formulaciones de IFN II.Evaluación prospectiva de respuesta virológica sostenida como punto final con HCV RNA negativa a las 24 semanas después de finalizada la terapia. III.Manuscritos publicados en Inglés Medline y PubMed (10 años) I.Estudio randomizado controlado comparando por lo menos dos diferentes formulaciones de IFN II.Evaluación prospectiva de respuesta virológica sostenida como punto final con HCV RNA negativa a las 24 semanas después de finalizada la terapia. III.Manuscritos publicados en Inglés Medline y PubMed (10 años) Peginterferon vs. Standard Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis C. Zaman A. Aliment Pharmacol Ther Roche Pharmaceuticals provided an unrestricted grant Zaman A. Aliment Pharmacol Ther Roche Pharmaceuticals provided an unrestricted grant

a.La monoterapia con Peginterferon es superior al interferon en conseguir una respuesta virológica sostenida (RVS) en HCV naive (Recomendación Grado A) b.La terapia combinada IFN / ribavirina es superior al Peg-IFN en obtener RVS en naive ( Recomendación Grado B) c.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN / RIBV en obtener RVS en naive (Recomendación Grado A) a.La monoterapia con Peginterferon es superior al interferon en conseguir una respuesta virológica sostenida (RVS) en HCV naive (Recomendación Grado A) b.La terapia combinada IFN / ribavirina es superior al Peg-IFN en obtener RVS en naive ( Recomendación Grado B) c.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN / RIBV en obtener RVS en naive (Recomendación Grado A) A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

d.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes con genotipo 1 (Recomendación Grado A) e.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN/RIBV en conseguir RVS en pts con genotipo 2/3 naive (Recomendación Grado B) ( Dos estudios muestran diferencia numérica pero solo uno muestra significación estadística) f.El Peg-IFN / RiBV es superior a IFN/ RIBV en conseguir RVS en pts con carga viral baja (Recomendación Grado A) d.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes con genotipo 1 (Recomendación Grado A) e.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN/RIBV en conseguir RVS en pts con genotipo 2/3 naive (Recomendación Grado B) ( Dos estudios muestran diferencia numérica pero solo uno muestra significación estadística) f.El Peg-IFN / RiBV es superior a IFN/ RIBV en conseguir RVS en pts con carga viral baja (Recomendación Grado A) A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

g.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes naive con carga viral alta (Recomendación Grado B) (dos estudios numéricamente más respuesta) h.El Peg-IFN Peginterferon más RIBV es superior al IFN/ RIBV en conseguir una RVS en pts con genotipo 1 y alta carga viral (Recomendación grado B) ( dos estudios con numéricamente mayor respuesta pero sin significación estadística) g.El Peg-IFN / RIBV es superior al IFN /RIBV en conseguir RVS en pacientes naive con carga viral alta (Recomendación Grado B) (dos estudios numéricamente más respuesta) h.El Peg-IFN Peginterferon más RIBV es superior al IFN/ RIBV en conseguir una RVS en pts con genotipo 1 y alta carga viral (Recomendación grado B) ( dos estudios con numéricamente mayor respuesta pero sin significación estadística) A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

Solo dos artículos de alta calidad, compararon peginterferon plus ribavirin con IFN standard : ambos demostraron que la respuesta virológica sostenida fue estadísticamente superior con peg interferon más ribavirina.  Conclusiones: En base a esta revisión sistemática, los regímenes basados en PegIFN son superiores al uso de IFN standard para el tratamiento de la Hepatitis crónica C Solo dos artículos de alta calidad, compararon peginterferon plus ribavirin con IFN standard : ambos demostraron que la respuesta virológica sostenida fue estadísticamente superior con peg interferon más ribavirina.  Conclusiones: En base a esta revisión sistemática, los regímenes basados en PegIFN son superiores al uso de IFN standard para el tratamiento de la Hepatitis crónica C Peginterferon vs. Standard Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis C. A. Zaman Aliment Pharmacol Ther 2003.

Tratamiento de la Hepatitis Crónica C Peg-IFN-α 2 a 180ug / semana o Peg-IFN- α 2 b 1.5ug/kg/ semana Combinados con Ribavirina 1000 mg / día < 75Kg Ribavirina 1200 mg/ día > 75 Kg Genotipo 1 ó 4, 48 semanas Swedish consensus Scand J Infect Dis 2003

Tratamiento de la Hepatitis Crónica C Peg-IFN-α 2 a 180 ug / semana o Peg-IFN- α 2 b 1.0 ug (?) /kg / semana Combinados con Ribavirina 800 mg/día Genotipo 2 ó 3, 24 semanas Swedish consensus Scand J Infect Dis 2003

Incidencia de HCC en tratados con IFN y en no tratados Chander hepatology 2002

Hepatocarcinoma A mayor fibrosis mayor riesgo El tratamiento con IFN reduce el riesgo en algunos pacientes con fibrosis avanzada Una respuesta virológica y / o bioquímica sostenida disminuye el riesgo Los pacientes con transaminasas normales tienen menor riesgo A mayor fibrosis mayor riesgo El tratamiento con IFN reduce el riesgo en algunos pacientes con fibrosis avanzada Una respuesta virológica y / o bioquímica sostenida disminuye el riesgo Los pacientes con transaminasas normales tienen menor riesgo Tratamiento con IFN y riesgo de HCC en pacientes con infección HCV

286 pts con RVS controlados por 59 meses ( meses ). 15 tenían cirrosis antes del tratamiento El HCV-RNA se detectó en 25/ 286 (8.7%) A 5 años de follow up la tasa de recaída fue de 10.5%. 2 pts, no cirróticos al inicio se descompensaron No hubo ningún HCC 286 pts con RVS controlados por 59 meses ( meses ). 15 tenían cirrosis antes del tratamiento El HCV-RNA se detectó en 25/ 286 (8.7%) A 5 años de follow up la tasa de recaída fue de 10.5%. 2 pts, no cirróticos al inicio se descompensaron No hubo ningún HCC BJ Veldt Abst.971 AASLD 2003 Evolución alejada en pacientes con Respuesta Viral Sostenida

Hepatocarcinoma ¨Occurrence of HCC 4.5 years after successful treatment with clearence for chronic hepatitis C¨ Tejido hepático normal, circundante y tumoral : PCRHCVRNA y PCRHBVDNA (-) ¨Occurrence of HCC 4.5 years after successful treatment with clearence for chronic hepatitis C¨ Tejido hepático normal, circundante y tumoral : PCRHCVRNA y PCRHBVDNA (-) Miyano et al J Gastroenterol & Hepatol,1999 IFN y Prevención Secundaria La respuesta viral sostenida es suficiente?

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON TRANSAMINASAS NORMALES

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEPATITIS C Y TRANSAMINASAS NORMALES 1. IMPORTANTE ACTIVIDAD O FIBROSIS EN LA BIOPSIA 2. EVIDENCIA DE ENFERMEDAD SEVERA POR OTROS ESTUDIOS 3. MANIFESTACIONES EXTRTAHEPATICAS 4. PRESENCIA DE SINTOMAS DE HCV C 5. PREOCUPACION POR LA INFECTIVIDAD 6. INFECTIVIDAD OCUPACIONAL 7. MOTIVACION PARA SER TRATADO 8. INFECCIONES COMORBIDAS (HIV infection, renal disease) 9. OTROS FACTORES (genotIpoe, viremia, duración de la infección) Bacon Hepatology 2002

Tratamiento de pacientes con Infección HCV y Transaminasas Normales Pacientes ( n ) (duración) RVS A) meses30% B) meses52% C) 73 sin tratamiento 0% Genotipo 1 70% 24 meses13% 48 meses 40% Genotipo no-178% Pacientes ( n ) (duración) RVS A) meses30% B) meses52% C) 73 sin tratamiento 0% Genotipo 1 70% 24 meses13% 48 meses 40% Genotipo no-178%