Fase 2 de nuevos ARVs  Estudio AI438011: BMS , prodroga de BMS (inhibidor de fijación)  TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio  Estudio MK : doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa)  Estudio LATTE: cabotegravir (inhibidor de la integrasa)

 Diseño  Objetivo –Endpoint primario : no inferioridad de D/C/F/TAF a S24: % CV < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior de IC95% de 2 colas para la diferencia = -12%) –Endpoints secundarios: CV < 50 c/mL a S48, seguridad y tolerabilidad D/C/F/TAF STR 800/150/200/10 mg QD DRV 400 mg x 2 + COBI + F/TDF placebos QD DRV 400 mg x 2 + COBI 150 mg + F/TDF 200/300 mg QD D/C/F/TAF STR QD placebo Randomización* 2 : 1 Doble ciego Adultos ≥ 18 años Naïve de ARV CV > 5,000 c/mL CD4 cell > 50/mm 3 eGFR ≥ 70 mL/min Sensibilidad a DRV, FTC y TDF * La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/mL) y raza (negro o no negro) Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD STR vs DRV + COBI + F/TDF QD N = 50 N = 100 S24S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US D = darunavir ; C = cobicistat ; F = FTC

D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Edad, años (mediana)3136 Mujer8%6% Raza negra35%34% CV (log 10 c/mL), mediana CV> 100,000 c/mL22%14% CD4 cell (/mm 3 ), mediana CD4 < 200 /mm %20% eGFR (Cockroft-Gault), mL/min, mediana Discontinuación a S4819 (18%)8 (16%) Por criterio del investigador10 Por eventos adversos22 Pérdida de seguimiento/retiro del consentimiento10 / 44 / 2 No conformidad20 Características basales y disposición Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US

Respuesta al tratamiento CV < 50 c/mL, ITT, análisis snapshot D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF 171/ / / / / / % Diferencia ajustada (IC95%) = 3.3% ( ; 18.1) Análisis primario, S24 (Global) 0 S48 Diferencia ajustada (IC95%) = -6.2% ( ; 7.4) D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF Fallo virológico16%12% Sin datos8%4% Resultado a S48 D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF S S p : no significativa CD4/mm 3 respuesta Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US

Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Fallo virológico6 (5.8%)2 (4%) No emergencia de resistencia a TDF, FTC o DRV  Criterios para test de resistencia –Fallo virológico confirmado: 2 CV consecutivas > 50 c/mL y una CV > 400 c/mL en S8 o después –Segunda muestra confirmatoria, hacer test de resistencia Datos de resistencia a S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US

D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF EA grado %8.0% EAs (todos los grados) en ≥ 10% de los pacientes en cualquier grupo Diarrea21.4%26% Infección del tracto respiratorio superior15.5%14% Fatiga13.6%18% Nausea12.6%10% Rash11.7%8% Flatulencia4.9%12% Dolor en extremidades7.8%10% Deficiencia de vitamina D1.9%10% Vomitos3.9%10% EAs serios4.9%4.0% EA que llevaron a la discontinuación N = 2 Rash; dependencia de sustancias N = 2 Empeoramiento de la diarrea Tubulopatía proximal renal Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Eventos adversos a S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US

Resultados renales a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Media (IC 95 %) de cambio de creatinina desde el basal, mg/dL ( ) ( )0.053 Mediana de descenso en eGFR (Cockroft-Gault), mL/min Mediana de cambio en la relacion proteina ligando de retinol /creatinina en orina, mg/g + 9%+ 54%0.003 Mediana de cambio en la relacion beta-2 microglobulina/creatinine en orina, mg/g -42%+2.3%0.002 Mediana de cambio la relacion albumina/creatinine en orina, mg/g -13.1% -22.6% 0.17 Mediana cambio en la relación proteína/creatinina, mg/g -8.22%-27.52% 0.19 Mediana de cambio en excreción fraccional de fosfatos + 2.4%+ 1.8%ns Emergencia de proteinuria32%34%ns Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US

Porcentaje de cambio en densidad mineral ósea (DEXA) desde el basal Cadera totalColumna lumbar p < S24S p < 0.001p = S24S48 Subestudio óseo, resultados a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Descenso DMO > 3% en cadera18.3%61.7%< Descenso DMO > 3% en columna lumbar32.5%55.3%0.002 Incremento P1NP (formación ósea)+ 4.7%+ 52.5%< Incremento CTx (reabsorción ósea)+ 23.2%+ 74.4%< P1NP : pro-colageno Tipo 1 propeptido N-terminal ; CTx : telopeptido C-terminal Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF

Mediana de cambio en parámetros lipídicos y metabólicos a S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFp Colesterol total, mg/dL < LDL-colesterol, mg/dL < HDL-colesterol, mg/dL Razón colesterol total:HDL-cholesterol Triglicéridos, mg/dL Glucosa sérica, mg/dL Iniciación de agente hipolipemiante a S486.8%8% Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015, epub ahead of print GS-US

Estudio GS-US : D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US  Conclusión –D/C/F/TAF mejoró significativamente los parámetros renales y óseos respecto a DRV + COBI + F/TDF en pacientes HIV+ naïve de tratamiento antiretroviral : Menos proteinuria Menor cambio en DMO en cadera y columna lumbar –Limitaciones del estudio Pequeño tamaño de la muestra Cada participante tuvo que tomar 5 comprimidos (doble ciego) lo cual no es ideal para la adherencia del paciente y su permanencia en el estudio Pocas mujeres enroladas – D/C/F/TAF STR ofrece una buena opción para inicio de tratamiento ARV con Alta barrera para resistencia de DRV Y la potencial mejoría en la seguridad a largo plazo renal y ósea con TAF