Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio.

Presentación del tema: "Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio."— Transcripción de la presentación:

1 Fase 2 de nuevos ARVs  Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI438011  TAF (prodroga de TFV) –Estudio 292-0102 –Estudio 299-0102  Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa) –Estudio MK1439007  Cabotegravir (inhibidor de la integrasa) –Estudio LATTE

2 Estudio LATTE: cabotegravir Fase II  Fase IIb Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB S24S48S96 2 NRTI** + CAB 30 mg QD 2 NRTI** + CAB 10 mg QD Inducción oral 2 NRTI** + CAB 60 mg QD Mantenimiento oral (Si CV < 50 c/mL a S20) RPV 25 mg + CAB 10 mg QD 2 INTR** + EFV 600 mg QD RPV 25 mg + CAB 30 mg QD RPV 25 mg + CAB 60 mg QD D1 * Randomización estratificada por CV(≤ o > 100,000 c/mL) al screening y dupla de INTR de soporte ** (TDF/FTC o ABC/3TC si se excluyó el alelo HLA-B*5701) seleccionado por el investigador  Diseño  Objetivo –Endpoint primario: % CV < 50 c/mL a S48 (FDA snapshot) –Intención de tratar expuestos (ITT-E) : recibieron ≥ 1 dosis del producto en estudio –Intención de tratar expuestos a la fase de mantenimiento (ITT-ME) : recibieron ≥ 1 dosis de mantenimiento Randomización* 1 : 1 : 1 : 1 Ciego parcial (dosis de CAB ) Naïve ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 200/mm 3 LATTE Study Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

3 CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Edad, años (mediana)3232.53632.5 Mujer5 %3 %7 %2 % CV (log 10 c/mL), mediana4.284.184.354.34 CV > 100,000 c/mL13 %12 %20 %13 % CD4 cell /mm 3, mediana405404420417 HCV Ac positivo0 %8 %7 %2 % Dupla de INTR en D1 : TDF/FTC ; ABC/3TC62 % ; 38 % 61 % ; 39 % Discontinuación a S4810 (17 %) 7 (11 %)18 (29 %) Por insuficiente respuesta virológica ♯ 3*01**1*** Por fallo virológico2214 Por eventos adversos1148 Pérdida de seguimiento12-3 Retiro de consentimiento/ otros2 / 13 / 10 / 11 / 0 Discontinuación a S9614 (23 %)12 (20 %)9 (15 %)21 (34 %) Por pérdida de eficacia/ por AE0 / 00 / 1 Características basales y disposición de los pacientes ♯ W20 HIV RNA : * : 51, 107, 189 c/mL ; ** : 108 c/mL ; *** : 146 c/mL Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II

4 0 100 48121624283236404860728496 80 60 40 20 0 84 75 68 63 EFV = 74% CAB global 87% InducciónMaintenimiento % CV < 50 c/ml (ITT-E, snapshot) CAB 10 mg (N = 60)CAB 30 mg (N = 60)CAB 60 mg (N = 61)EFV 600 mg (N = 62) semana CAB global 76% EFV = 71% CAB global 82% LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

5 Resultados a S96, ITT-ME, snaphsot CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg CV < 50 c/mL79%85%93%83% Fallo virológico definido por protocolo4%2%04% Fallo – evento adverso2%0 4% Fallo – CV ≥ 50 c/mL8%2% 4% Fallo por otras razones* con CV ≥ 50 c/mL2% 0 Fallo por otras razones* con CV < 50 c/mL6%9%2%4% Otras razones : pérdida de datos, desviación de protocolo, incumplimiento, perdida de seguimiento, Retiro de consentimiento, discreción del investigador, cambio de ARV, inelegible para la fase de mantenimiento LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

6 Protocolo definido fallos virológicos CAB 10 mgCAB 30 mgCAB 60 mgEFV 600 mg Fase de inducción1114 Emergencia de resistencia0000 Fase de mantenimiento21**02 Emergencia de resistencia2*000 * CAB 10 mg : emergencia de NNRTI (E138Q) y INI (Q148R) mutaciones a S48; CAB FC = 3, RPV FC = 2 ; CAB 10 mg : emergencia de mutaciones a NNRTI (K101K/E + E138E/A) pero no a INI Un paciente adicional CAB 10 mg : fallo a S48 no confirmado, mutación a NNRTI (K101K/E + E138E/K), ninguna mutación a INI ** CAB 30 mg : PDVF a S36 sin emergencia de mutaciones a NNRTI (No se amplificó la integrasa)  Fallo virológico definido por protocolo: – No respuesta: < 1 log 10 c/mL de descenso de la CV a semana o < 400 c/mL; o CV ≥ 200 c/mL en semana 16 o después – Rebote: CV ≥ 200 c/mL luego de CV confirmada 0.5 log 10 c/mL por encima del nadir (la previa mas baja CV≥ 200 c/mL) – Tanto la no respuesta como el rebote requirieron confirmación LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

7 CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Eventos grado 2-4 relacionados a la droga (> 3% cualquier rama) 5 (8 %)8 (13 %)13 (21 %)12 (19 %) Insomnio1 (2 %)2 (3 %)04 (6 %) Depresión002 (3 %)0 Nauseas02 (3 %)3 (5 %)1 (2 %) Fatiga 02 (3 %)1 (2 %) Cefalea 1 (2 %) 3 (5 %)0 Rash macular 0003 (5 %) EA serios 7 (12 %)5 (8 %)7 (11 %)4 (6 %) Eas que llevaron al retiro (> 1 paciente) 1 (2 %)2 (3 %)4 (7 %)9 (15 %) Mareos 0002 (3 %) Incremento de ALT 002* (3 %)0 * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron elevación asintomática de ALT grado 4 (con criterios hepáticos de interrupción) con nivel normal de bilirrubina, a S4 y S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase II Eventos adversos Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

8 CAB 10 mg (N = 60) CAB 30 mg (N = 60) CAB 60 mg (N = 61) EFV 600 mg (N = 62) Elevaciones grado 1-4 de ALT8 (13 %)12 (20 %)17 (28 %)13 (21 %) Anomalias seleccionadas grado 3-4 de laboratorio Creatin-fosfokinasa7 (12 %) 5 (8 %)9 (15 %) ALT01 (2 %)2* (3 %)1 (2 %) Lipasa 3 (5 %)2 (3 %)6 (10 %)1 (2 %) Bilirrubina total 0000 Neutrofilos totales 1 (2 %) 2 (3 %) Creatinina 0000 LATTE Study Anomalias de laboratorio Estudio LATTE: cabotegravir Fase II * 2 sujetos con esteatohepatitis desarrollaron incremento asintomático grado 4 de ALT elevación (alcanzando los criterios de discontinuación por hepatototoxicidsad definidos por protocolo) con niveles normales de bilirrubina a S8, los cuales resolvieron al discontinuar las drogas de estudio Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print

9  Conclusión –Luego de 24 semanas de tratamiento de inducción con 2 NRTIs y CAB, CAB oral + RPV mantuvieron la supresión virológica a tasas similares a EFV + 2 NRTIs a 96 semanas –CAB + RPV fue bien tolerado, con pocos EA relacionados a la droga que llevaron a la discontinuación –CAB a dosis de 30 mg QD fue seleccionado para futuro desarrollo LATTE Study Estudio LATTE: cabotegravir Fase III Margolis DA, Lancet Infect Dis 2015, July 17,Epub ahead of print