Diseños sin INTR  SPARTAN  PROGRESS  NEAT001. Raffi F. Lancet 2014 ; Nov 29 NEAT 001 / ANRS 143  Diseño  Objetivo –No inferioridad de RAL comparado.

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1 Diseños sin INTR  SPARTAN  PROGRESS  NEAT001

2 Raffi F. Lancet 2014 ; Nov 29 NEAT 001 / ANRS 143  Diseño  Objetivo –No inferioridad de RAL comparado con TDF/FTC : % de participantes que alcanzaron el endpoint primario a semana 96 estimado por el método de Kaplan-Meier, análisis por intención de tratar (margen superior de IC95% de dos colas para la diferencia = 9%, poder: 85%) DRV/r 800/100 mg QD + RAL BID DRV/r QD + TDF/FTC QD Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta > 18 años Naïve de ARV CV > 1000 c/ml CD4 < 500/mm 3 HBs Ag negativo Clearence de creatinina > 60 ml/min No mutaciones de resistencia * La randomización fue estratificada por país y participación en el subestudio de dinámica viral e inmunológica y de inflamación N = 404 N = 401 S96 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC

3  End point primario : tiempo al fallo, lo primero que ocurra de lo siguiente: Virológico –Cambio de tratamiento antes de S32 por respuesta virológica insuficiente –Reducción de CV < 1 log 10 c/ml a S18* o CV ≥ 400 c/ml a S24* –CV ≥ 50 c/ml a S32* –CV ≥ 50 c/ml en cualquier momento luego de S32* Clínico –Muerte por cualquier causa –Cualquier evento nuevo o recurrente definidor de SIDA** –Cualquier nuevo evento no SIDA**  Todos los pacientes fueron seguidos hasta que el ultimo alcanzó la semana 96, eventos registrados hasta el fin de seguimiento  Principales end points secundarios : seguridad, cambios en CD4 y CV, resistencia genotípica * Confirmado por mediciones consecutivas ** Confirmado por el comité revisor del endpoint NEAT 001 / ANRS 143 Endpoints

4 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC DRV/r + RAL N = 401 DRV/r + TDF/FTC N = 404 Mediana edad, años3739 Mujeres12%11% CV (log 10 c/ml), mediana4.784.75 CV > 100 000 c/ml36%32% CD4 (/mm 3 ), mediana340325 CD4 < 200/mm 3 15%16% Coinfección con hepatitis C4% Discontinuación a S96N = 38N = 22 Discontinuación al final de seguimientoN = 53N = 38  Los datos fueron censados en la fecha de en que se alcanzó el endpoint primario de 96 semanas de seguimiento, ultima vez que el status del endpoint primario fue registrado o salida del estudio Características basales y disposición de los pacientes NEAT 001 / ANRS 143

5 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC NEAT 001 / ANRS 143  Si el paciente cumple mas de un criterio, solo el primero es tenido en cuenta DRV/r + RAL N = 401 DRV/r + TDF/FTC N = 404 Total de pacientes que alcanzaron el endpoint primario durante el seguimiento 77 (19.2%)61 (15.3%) Cambio de régimen por insuficiente respuesta virológica < 1 log 10 c/ml reducción de la CV a S1810 HIV RNA ≥ 400 c/ml a S2400 CV ≥ 50 c/ml a S322728 CV ≥ 50 c/ml después de S323322 Muerte31 Evento SIDA53 Evento serio no SIDA87 Pacientes que alcanzaron el endpoint primario

6 NEAT 001 / ANRS 143 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Proporción estimada que alcanza el endpoint primario a S96 RAL: 17.8% vs TDF/FTC: 13.8% Diferencia ajustada: 4% (IC 95%: -0.8 ; 8.8) Probabilidad de alcanzar el endpoint primario log rank P=0.12 0 0.25 0.50 0.75 1.00 4023953933613503403312159012 4003833753463273153062108911 08183248648096112128144 Tiempo (semanas) Numero de pacientes DRV/r + RAL DRV/r + TDF/FTC

7 NEAT 001 / ANRS 143 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Estimación de Kaplan-Meier de proporción de pacientes en cada grupo que alcanzaron el endpoint a S96 Análisis primario y secundario del endpoint primario Diferencia ajustada en proporción al fallo a S96 (%, IC 95%) DRV/r + RAL (%) DRV/r + TDF/FTC (%) -3-2012345678910 Diferencia ajustada en proporción al fallo a S96 (%,IC 95%) Endpoint primario4.0 (-0.8 ; 8.8)13.817.8 Sin endpoints SNAIDS3.9 (-0.7 ; 8.6)12.116.0 Sin cambio de tratamiento3.7 (-1.0 ; 8.5)14.017.7 > 200 copias/ml en lugar de > 50 copias/ml5.5 (2.0 ; 9,0)5.010.5 Solo componentes virologicos3.6 (-0.9 ; 8.2)11.815.5 Solo componentes clinicos1.5 (-0.6 ; 3.7)2.43.9 Incluyendo discontinuación de tratamiento por razones virológicas 4.0 (-0.8 ; 8.9)13.617.7 Analisis por protocolo3.2 (-1.3 ; 7.7)12.615.8 Incluyendo discontinuación de tratamiento por cualquier razón 3.3 (-1.9 ; 8.5)19.723.0

8 Kaplan-Meier: estimación de la proporción de pacientes en cada grupo que alcanzan el endpoint a S96 – Análisis por CV y CD4 basal NEAT 001 / ANRS 143 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Diferencia ajustada en proporción al fallo a S96 (%, IC95 %) DRV/r + RAL (%) DRV/r + TDF/FTC (%) -5010152025303540 Diferencia ajustada en proporción al fallo a S96 (%, IC95 %) CV basal < 100 000 copias/ml0.1 (-3.8 ; 4.0)7.37.4 CV basal > 100 000 copias/ml9.6 (-0.1 ; 20.1)27.336.8 CD4 < 200/mm 3 22.3 (7.4 ; 37.1)20.943.2 CD4 > 200/mm 3 1.4 (-3.5 ; 6,3)12.313.7 5

9 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Endpoint N%≠ (95% CI) CD4 < 200/mm 3 y CV < 100 000 c/ml (N = 46) DRV/r + RAL3/239.4% 0.4% (-13.7 ; 14.6) DRV/r + TDF/FTC3/239.0% CD4 ≥ 200/mm 3 y CV < 100 000 c/ml (N = 484) DRV/r + RAL19/2327.1% 0% (-3.9 ; 3.9) DRV/r + TDF/FTC21/2527.1% CD4 < 200/mm 3 y CV ≥ 100 000 c/ml (N = 77) DRV/r + RAL23/3760.1% 30.3% (13.8 ; 46.8) DRV/r + TDF/FTC12/4029.9% CD4 ≥ 200/mm 3 y CV ≥ 100 000 c/ml (N = 198) DRV/r + RAL32/10926.5% -1.9% (-13.9 ; 10.0) DRV/r + TDF/FTC25/8928.4% Kaplan-Meier: estimación de la proporción de pacientes que alcanzaron el endpoint primario a S96 según CD4 y CV NEAT 001 / ANRS 143

10 Los datos representan proporciones (IC 95%) basados en los datos de CV NEAT 001 / ANRS 143 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC CV < 50 c/ml 20 40 100 60 % 80 0 0481218243248648096 DRV/r + RAL, 89.4% (IC 95%: 85.7-92.4) DRV/r + TDF/FTC, 93.3% (IC95%: 90.3-95.6)

11 NEAT 001 / ANRS 143 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC DRV/r + RAL N = 401 DRV/r + TDF/FTC N = 404 Todos los fallos virologicos definidos por protocolo (PDVF)6652 Numero total de pacientes con criterio para test genotípico *3615 PDVF pacientes con criterio para test genotípico339 Pacientes sin PDVF con criterio para test genotipico36 Pacientes sometidos a genotipificación2913 Mutaciones mayores de resistencia Transcriptasa reversa Proteasa Integrasa 61†05‡61†05‡ 00000000 Fallo virológico y emergencia de mutaciones de resistencia por rama RAL = raltegravir. DRV/r = darunavir-ritonavir. TDF-FTC = tenofovir-emtricitabina. PDVF = fallo virológico definido por protocolo. *Test genotípico llevado a cabo por laboratorios locales cuando los pacientes tuvieron una CV> 500 copias/ml después de S32 hasta el final del seguimiento † K65R. ‡ N155H.

12 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC Seguridad NEAT 001 / ANRS 143 DRV/r + RAL N = 401 DRV/r + TDF/FTC N = 404 Diferencia ajustada (IC 95%) Discontinuación por cualquier motivo14.8% (S96)9.1% (S96) 5.8% (2.0-10.0) Discontinuación luego de alcanzar el endpoint primario 36/80 (44%)8/51 (16%) Discontinuación por EA que limitan el tratamiento 1.5%2.6% EA de cualquier grado que llevan a la modificación del tratamiento 3.9/100 pacientes-año 4.2/100 pacientes-año EA grado 3-4 que llevan a la modificación de tratamiento N = 7N = 6 Eventos adversos serios 10.2/100 pacientes-año 8.3/100 pacientes-año Muerte4*1** Rash grado 2-4 1.3/100 pacientes-año 1.6/100 pacientes-año * Melanoma,linfoma de Burkitt, sepsis severa con falla orgánica luego de DRESS, suicidio ** Sobredosis de morfina

13 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC NEAT 001 / ANRS 143 Parámetros de laboratorio DRV/r + RAL N = 401 DRV/r + TDF/FTC N = 404 p Incremento desde el basal a S96 (media) Colesterol total (mmol/l)+ 0.9+0.5< 0.001 Colesterol - HDL (mmol/l)+0.2+0.1< 0.001 Colesterol-LDL (mmol/l)+0.5+0.40.021 Clearance de creatinina estimado (ml/min)+ 0.8- 4.6< 0.001 Anormalidad graduada sobre 96 semanas Creatinina ≥ grade 200 Incremento de CK grado 3-46%5%- Incremento de ALAT grado 3-45%3%0.036 Conversion mmol/l a g/l : x 0.387

14 Estudio NEAT 001/ANRS 143: DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC  Conclusión –Globalmente, la estrategia de ahorro de INTR de DRV/r + RAL, requiriendo dos tomas diarias, fue bien tolerada y tuvo eficacia comparable con el régimen estándar de una vez por día de DRV/r + TDF/FTC a 96 semanas DRV/r + RAL fue no inferior a DRV/r + TDF/FTC para el endpoint primario compuesto en fallo virológico y clínico El análisis de sensibilidad sobre el endpoint primario así como el análisis secundario, análisis por protocolo, fundamentó la no inferioridad Sin embargo, el análisis de subgrupo mostró que la estrategia de ahorro de INTR fue menos eficaz que la estándar en pacientes con < 200/mm 3 al inicio de tratamiento –A pesar de la baja tasa de fallo virológico en ambas ramas, la emergencia de mutaciones de resistencia fue mayor en el grupo de raltegravir –Los resultados finales de este estudio de fase 3 sugieren que la terapia dual DRV/r + RAL representa una opción alternativa a la combinación estándar de DRV/r + TDF/FTC para primera línea de tratamiento en pacientes con CD4 > 200/mm 3 NEAT 001 / ANRS 143