Cambio de TDF a TAF  Estudio GS-US-292-0109.  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes manteniendo CV < 50 c/mL a S48 (ITT, snapshot) ;

Presentación del tema: "Cambio de TDF a TAF  Estudio GS-US-292-0109.  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes manteniendo CV < 50 c/mL a S48 (ITT, snapshot) ;"— Transcripción de la presentación:

1 Cambio de TDF a TAF  Estudio GS-US-292-0109

2  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes manteniendo CV < 50 c/mL a S48 (ITT, snapshot) ; no inferioridad si el margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia = -12%, poder 99% –Secundario: porcentaje de cambio en densidad mineral ósea en cadera y columna, cambio en la creatinina sérica, y cambio en el score relacionados a síntomas de efavirenz a semana 48 Switch a E/C/F/TAF Continúa con régimen con TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Randomización 2 : 1 Etiqueta abierta HIV+ ≥ 18 años En tratamiento con E/C/F/TDF o EFV/FTC/TDF o ATV/r + FTC/TDF > 96 semanas CV HIV < 50 c/mL eGFR (Cockroft-Gault) > 50 mL/min N = 477 N = 959 S48S96 *La randomización fue estratificada por el régimen de tratamiento previo Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

3 E/C/F/TAF N = 959 Régimen basado en TDF N = 477 Edad, mediana, años4140 Mujer11%10% Raza : blanca /negra / asiática68% / 18% / 6%66% / 21% / 7% CV HIV-1 < 50 c/mL98% CD4 (/mm 3 ), mediana675662 eGFR, mL/min, mediana Cockroft-Gault CKD-EPI 105.7 92.8 107.7 93.9 Proteinuria (Tira reactiva): grado 1 / grado 29% / < 1% Discontinuación a S48, n (%) Por evento adverso Por falta de eficacia Decisión del investigador Retiro de consentimiento Pérdida de seguimiento Incumplimiento Muerte 32 (3.3%) 9 1 2 8 6 2 4 40 (8.4%) 12 0 3 16 7 2 0 Características basales y disposición Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF GS-US-292-0109

4 Resultados virológicos a S48 (ITT, snapshot) E/C/F/TAF (N = 959) Regimen con TDF (N = 477) 97.2 93.1 % 0 20 40 60 80 100 HIV RNA < 50 c/mL Diferencia (IC95%) = 4.1% (1.6 a 6.7) Fallo virológico 1* 1.3 N = 10N = 6 1.8 5.7 No datos virológicos Superioridad de E/C/F/TAF Un paciente en el grupo de TAF con fallo virológico (S8) tenía resistencia genotípica: M184I/M. El paciente resuprimió 4 semanas después sin cambio de tratamiento Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

5 CV HIV-1 < 50 c/mL a S48 según régimen de tratamiento previo E/C/F/TAF Régimen basado en TDF 97 93 96 90 97 92 98 97 100 80 60 40 20 0 p < 0.001p = NSp = 0.02 End point primario 0.5 a 12.30.9 a 9.2-1.9 a 3.9 1.6 a 6.7 IC95% = 959477306153251125402199 Todos los regímenes previosPrevio EFV/FTC/TDF Previo ATV/r + FTC/TDF Previo E/C/F/TDF Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF GS-US-292-0109 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52

6 Cambios en DMO del basal a S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAFTDF Diferencia en medias de mínimos cuadrados (IC95% ) Cambio en DMO de cadera (N)869428 T-score (media de cambio desde el basal)0.11- 0.02 0.13 (0.10 – 0.15) ; p < 0.0001 % de cambio desde el basal1.47%- 0.34% 1.81 (1.49 – 2.13) ; p < 0.0001 0 a 3% incremento en DMO > 3% incremento 56% 21% 38% 8% p < 0.0001 Cambio en DMO de columna (N)881436 T-score (media de cambio desde el basal)0.17- 0.02 0.19 (0.16 – 0.23) ; p < 0.0001 % de cambio desde el basal 1.56%- 0.44% 2.00 (1.55 – 2.45) ; p < 0.0001 0 a 3% incremento en DMO > 3% incremento 41% 33% 34% 13% p < 0.0001 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

7 Cambios en DMO del basal a S48 En pacientes previamente tratados con ATV + r + FTC/TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAFATV + r + FTC/TDF DMO en cadera, media de cambio (N)4113 Durante 144 semanas en tratamiento previo con ATV + r + FTC/TDF - 4.58% % de cambio desde el basal a S48+ 1.35%- 0.77% DMO en columna, media de cambio (N)4216 Durante 144 semanas en tratamiento previo con ATV + r + FTC/TDF - 3.1% % de cambio desde el basal a S48+ 2.83%- 0.74% Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

8 Cambio en diagnóstico de Osteopenia/Osteoporosis (definido por T-Score) Diferencias entre regímenes con E/C/F/TAF y TDF fueron estadísticamente significativas (p < 0.001) GS-US-292-0109 Mills A. IAS 2015, Abs. TUAB0102; Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 Columna Normal Osteopenia Osteoporosis BasalS48 E/C/F/TAF N = 912 BasalS 48 Régimen TDF N = 457 Cadera BasalS48 E/C/F/TAF N = 902 BasalS 48 Régimen TDF N = 452 % % 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 5.8 4.87.2 7.60.7 1.3 2.1 36323537312632 5964575669736766 00 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

9 Cambios en creatinina sérica y eGFR del basal a S48 Cambios en marcadores de función renal de basal a S48 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF EFV/FTC/TDF (régimen no boosteado) Otros regímenes basados en TDF Cambio de creatinina sérica, media  mol/L - 0.4-+ 2.9 + 9.2+ 1.77- eGFR Mediana (Cockroft-Gault), mL/min+ 1.2-- 3.7 E/C/F/TAFTDFp Excreción fraccional de fosfato+ 0.2+ 0.70.054 Excreción fraccional de acido úrico- 0.8+ 0.3< 0.001 TmP/GFR *, mg/dL- 0.1 0.63 * TmP/GFR : proporción de máxima reabsorción tubular de fosfato (TmP) a GFR Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

10 Resultados de seguridad renal (mediana % cambio en la proteinuria) UPCR: razón proteinuria:creatinina ; UACR: razón albumina urinaria:creatinine ; RBP: proteina ligando de retinol ; β-2-m: beta-2 microglobulina Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF TDF Cada diferencia entre las ramas de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0.001) RBP:Crβ-2-m:CrUPCRUACR Proteinuria tubular 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -20.9 9.6 -17.9 8.5 -33.4 18.1 -52.3 18.7 -60 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

11 Eventos adversos, N (%) * Ataque de pánico, pérdida de memoria, ataque de pánico, trastornos en el habla y pérdida de motivación ; falla renal aguda ; Sme de Reiter ; nauseas, vómitos, y cefalea ; intento de suicidio ; edema de miembros inferiores ; falta de concentración ; depresión y nefritis intersticial ** Sueños anormales ; depresión, insomnio, irritabilidad ; depresión, insomnio y pesadillas ; aumento de bilirrubina ; ictericia (N = 2) ; aumento de olvidos ; enfermedad renal crónica ; elevación de creatinina sérica ; Síndrome de Fanconi e ictericia leve ; aumento de creatinina y cólicos nefríticos Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF N = 959 TDF N = 477 EA relacionados a la droga en estudio21%16% EA grado 3 o 49%11% Eventos adversos serios65 (7%)35 (7%) EA serios relacionados con la droga en estudio02 (< 1%) Discontinuación prematura de la droga en estudio Por EA renales relacionados Por ictericia 9 (1%) * 2 0 12 (3%) ** 5 (1 Fanconi) 3 (todos con ATV con ritonavir) Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

12 Eventos adversos mas comunes, % Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF N = 959 Regímenes basados en TDF N = 477 Infección del tracto respiratorio superior1611 Diarrea109 Nasofaringitis98 Cefalea74 Tos75 Sífilis56 Insomnio56 Artralgia65 Bronquitis65 Depresión46 Osteopenia65 Dolor dorsal55 Nauseas53 Sinusitis55 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

13 Anormalidades de laboratorio grado 2-4 Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 E/C/F/TAF N = 959 Regimens basados en TDF N = 477 Cualquier anormalidad25%31% CPK10% AST5%7% ALT5% Neutropenia4%3% Hipofosfatemia2%3% Hiperuricemia2%1% Fosfatasa alcalina< 1% Leucopenia< 1% Plaquetas< 1% Bilirrubina total< 1%24% Hemoglobina0< 1% Creatinina0< 1% Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

14 Lípidos en ayunas (mg/dL, mediana)  Participantes que iniciaron medicación hipolipemiante: E/C/F/TAF: 8% ; Regímenes con TDF: 6% Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Colesterol totalLDLHDLTriglicéridos Razón col total:HDL p < 0.001 p < 0.001 p = 0.003 p < 0.001 p = 0.004 E/C/F/TAF Basal Semana 48 Regímenes con TDF Basal Semana 48 202 183 125 114 52 112 3.6 131 3.8 3.6 181 116 114 181 116 52 49 120 0 50 100 150 200 250 0 1 2 3 4 5 50 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF

15  Conclusiones –En pacientes virológicamente suprimidos, el switch a un régimen con TAF (EVG 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg, y TAF 10 mg) fue no inferior a los regímenes que contenían TDF a semana 48 –Fue incluso superior que continuar con TDF. –El switch a TAF mostró importantes ventajas en cuanto a seguridad de TAF vs cualquier régimen con TDF: Mejoras en la DMO de cadera y columna Mejoras en la función renal –Descenso en la creatinina sérica en pacientes que tenían un régimen con ritonavir –Descenso en la proteinuria, en los test cuantitativos de proteína urinaria y en la albumina urinaria, en proteínas especificas en túbulo proximal –Mejoras en la función tubular renal proximal (excreción fraccional de ácido úrico, excreción fraccional de fosfato, y en la tasa máxima de reabsorción tubular de fosfato sobre el filtrado glomerular –Concentraciones de lípidos ligeramente superiores con TAF que con los regímenes basados en TDF Mills A. Lancet Infec Dis 2016;16:43-52 GS-US-292-0109 Estudio GS-US-292-0109: Switch de TDF a TAF