DURACIÓN DEL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO DURACIÓN DEL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO. DATOS DEL ESTUDIO AGAMENON Ismael Macías Declara Parc Taulí Hospital Universitario Madrid, 26 de Septiembre de 2018 AGAMENON STUDY GROUP

INTRODUCCIÓN Desconocemos la duración del tratamiento de 1ª línea en pacientes con un adenocarcinoma gástrico avanzado. Los ensayos clínicos han propuesto diferentes estrategias de tratamiento: limitado a unos meses de mantenimiento hasta la progresión Objetivo: escribir los criterios para la toma de decisiones sobre mantener o detener la quimioterapia, los factores pronósticos y la supervivencia libre de progresión (SLP) en relación con cada estrategia. El cáncer gástrico avanzado es una neoplasia incurable, con una mediana de supervivencia habitualmente inferior a 12 meses. El objetivo principal del tratamiento es: - Paliación de síntomas. - Mejoría de la calidad de vida. - Prolongación de la supervivencia. Tras más de tres décadas de estudio se han desarrollado varios esquemas de tratamiento quimioterápico activo en en cáncer gástrico avanzado, pero un tema que no se ha estudiado en profundidad es la duración óptima del tratamiento cuando los pacientes están respondiendo o logran controlar la enfermedad con cualquiera de estos esquemas. El problema principal en la mayoría de los estudios es que los pacientes han sido tratados hasta progresión o toxicidad inaceptable; sin embargo los objetivos de estas terapias ininterrumpidas a menudo resultan comprometidos por la aparición de toxicidades acumulativas. Aunque limitar el número de dosis administradas es una manera obvia de reducir esta toxicidad, el inconveniente es el riesgo de progresión tras la suspensión de toda o parte de la terapia antitumoral. Es por ello que pocos estudios fase III optó por interrumpir todo el tratamiento tras un número predefinido de ciclos (ejemplo REAL-2). Las terapias de mantenimiento tienen como objetivo consolidar la respuesta obtenida tras una fase de inducción a través del uso de agentes de baja toxicidad. Otra alternativa, el stop & go constituye otra maniobra destinada a optimizar el uso de quimioterapia, minimizando su potencial toxicidad. Se desconoce como estas incertidumbres se proyectan en el mundo real, con pacientes a menudo más frágiles que en los ensayos clínicos, en contextos en los que múltiples criterios o eventualidades pueden influir en las decisiones del manejo. Por ello, hemos pretendido evaluar como se está manejando en la práctica clínica el adenocarcinoma gástrico avanzado, en una población caucásica, cuando dos evaluaciones de respuesta consecutivas no muestran evidencia de progresión.

MÉTODO Pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidinas (procedentes registro AGAMENON). Diseño: estudio observacional (registro) Inclusión: adultos > 18 años adenocarcinoma gástrico, unión esófago-gástrica o tercio inferior esofágico confirmado histológicamente, metastásico o irresecable Pacientes sin progresión a la segunda evaluación de respuesta con imagen TC a los 6 meses. Exclusión: QT perioperatoria en los 6 meses previos al inicio del tratamiento para la enfermedad avanzada. Centros: 32 servicios de oncología médica (1 chileno).

MÉTODO Distribución en tres estratos: Suspensión de platino seguida de mantenimiento con fluoropirimidina hasta progresión. Suspensión de todas la quimioterapia antes de la progresión por haber completado el número de ciclos planeados al inicio de la QT Tratamiento hasta progresión Valoración de respuesta realizada a los 3 y 6 meses de acuerdo a criterios RECIST 1.1 SLP Toxicidad graduada según CTCAE v3.0 Se seleccionaron potenciales factores de confusión PFS: Tiempo transcurrido desde el segundo TC y la progresión tumoral o muerte por cualquier causa o pérdida de seguimiento. Se seleccionaron potenciales factores de confusión con criterio de que fueran comunes (>5%), se hubieran asociado a pronóstico en adenocarcinoma gástrico avanzado en estudios previos y fueran fácilmente accesibles. Se incluyó ECOG, grado de diferenciación, ascitis, número de localizaciones metastásicas, metástasis óseas, subtipo Laurén, HER2.

Suspensión platino antes PE Suspensión terapia antes de PE Características Todos (n=415) Suspensión platino antes PE (n=123) Suspensión terapia antes de PE (n=216) Tratamiento hasta PE (n=76) p Edad, media (rango) 63 (22-89) 66 (22-86) 61 (22-86) 67 (38-89) 0.018 Sexo, hombre 304 (73) 93 (76) 157 (73) 54 (71) 0.757 ECOG-PS, <2 393 (95) 117 (95) 205 (95) 71 (93) 0.838 Esófago distal Unión gastroesofágica Estómago 34 (8) 53 (12) 328 (79) 7 (6) 20 (16) 96 (78) 18 (8) 27 (13) 171 (79) 9 (12) 6 (8) 61 (80) 0.307 Grado 1 Grado 2 Grado 3 No disponible 57 (15) 139 (38) 154 (31) 65 (16) 18 (15) 47 (38) 38 (31) 66 (31) 90 (42) 33 (15) 12 (16) 26 (34) 0.590 Intestinal Difuso Inclasificable 242 (58) 131 (32) 42 (10) 78 (63) 30 (24) 15 (12) 121 (56) 75 (35) 20 (9) 43 (57) 7 (9) 0.356 HER2 (IHC 0+, 1+, 2+, FISH-) Si (IHC 2+ & FISH, IHC 3+) 252 (61) 130 (26) 55 (26) 76 (62) 39 (32) 8 (7) 125 (58) 52 (24) 39 (18) 51 (67) 17 (23) 8 (11) 0.005 ≥3 localizac. metastásicas 128 (31) 37 (30) 70 (32) 21 (28) 0.722 Hígado Hueso Pulmón Peritoneal Ascitis Ganglionar a distancia 193 (46) 28 (7) 75 (18) 142 (34) 76 (18) 216 (52) 61 (50) 29 (24) 40 (33) 26 (21) 65 (53) 95 (44) 16 (7) 36 (17) 80 (37) 38 (18) 118 (55) 37 (49) 4 (5) 10 (13) 22 (29) 33 (43) 0.557 0.807 0.132 0.394 0.237 De todos los pacientes incluidos en la base de datos AGEMENON (2789) fueron seleccionados aproximadamente 20% para este análisis. 415 pacientes tratados entre Junio 2008 y Septiembre 2017. En el momento del análisis el 75% de los pacientes habían fallecido (n=310) y se habían registrado 366 eventos de progresión (81%) La media de PFS de la serie (desde el 2º TC) fue de 5.1 meses. La media de OS también desde el 2º TC fue de 13.6 meses.

RESULTADOS Efectos adversos de cualquier tipo Efectos adversos grado 3/4 El repertorio de toxicidades tras el segundo TC en pacientes que recibieron tratamiento hasta PD/toxicidad vs mantenimiento con fluoropirimidinas vs STOP todo el tratamiento lo podemos ver en estos gráficos. La toxicidad grado ¾ fue más significativa en aquellos que siguieron el tratamiento completo más prolongado 16vs6% HR 2.98. El principal motivo para suspender todo el tratamiento antes de la PD fue la administración del número de ciclos preplaneados (en el 73%). Así en la mitad de las ocasiones los platinos se suspendieron por tratamiento completo mientras que en el 42% de los casos se suspendieron por toxicidad.

RESULTADOS Aquí podemos observar que no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre suspender todo el tratamiento (HR 1,16, CI 95% 0,7-1,92 p=0,542) o suspender el platino y seguir con FU de mantenimiento (HR 0,89, CI 95% 0,52-1,52, p=0,686) se asociaran con una SLP diferente; en ambos casos en comparación con tratar hasta PE/toxicidad inaceptable. A los 6 meses, la SLP en pacientes HER2 negativos fue del 45,8% en pacientes que suspendieron platino, 62,1% en pacientes que suspendieron todo el esquema y 57,8% en pacientes que fueron tratados hasta progresión. En los pacientes HER2 positivos fue respectivamente del 48,9%, 54,2% y 49,9%

En cuanto a los factores pronósticos asociados a la SLP se observó un efecto significativo en el ECOG >= 2 en el estato de tratamiento 3 (tratamiento hasta la progresión) pero no en el resto de grupos. Igualmente la presencia de 3 o más localizaciones metastásicas solamente mostró efecto pronóstico en el estrato 1. Las metástasis oseas fueron factor pronóstico en los tres estratos y por último la respuesta por RECIST, principalmente la respuesta completa se mostró como efecto pronóstico en los estratos 1 y 2 pero no en los que se trataron hasta PD/toxicidad.

En cuanto a los factores pronósticos asociados a la SLP se observó un efecto significativo en el ECOG >= 2 en el estato de tratamiento 3 (tratamiento hasta la progresión) pero no en el resto de grupos. Igualmente la presencia de 3 o más localizaciones metastásicas solamente mostró efecto pronóstico en el estrato 1. Las metástasis oseas fueron factor pronóstico en los tres estratos y por último la respuesta por RECIST, principalmente la respuesta completa se mostró como efecto pronóstico en los estratos 1 y 2 pero no en los que se trataron hasta PD/toxicidad.

CONCLUSIONES Motivo para realizar este estudio: ¿Cuánto y cómo se tiene que prolongar el tratamiento de primera línea? No hemos observado diferencias significativas en SLP en base a la decisión de tratamiento tomada después del segundo TC, ni que estas diferencias dependieran del estado de HER2. Tanto las M1 óseas como la elevada carga tumoral se asociaba a peor resultado tras suspensión de platino o del tratamiento completo. Los paciente con respuesta radiológica completa (n=32) tuvieron un aparente mejor pronóstico cuando se suspendió todo o parte del tratamiento. En este análisis de datos del registro de AGAMENON hemos evaluado las decisiones tomadas acerca de pacientes que estaban recibiendo tratamiento de primera línea para cáncer gástrico avanzado que no mostraba progresión tumoral tras dos evaluaciones de respuesta consecutivas mediante TC. Motivo para realizar este estudio: ¿Cuánto y cómo se tiene que prolongar el tratamiento de primera línea? Las preguntas sobre este tema no están todavía aclaradas. No hemos observado diferencias significativas en SLP en base a la decisión de tratamiento tomada después del segundo TC, ni que estas diferencias dependieran del estado de HER2. Tanto las M1 óseas como la elevada carga tumoral se asociaba a peor resultado tras suspensión de platino o del tratamiento completo. Los paciente con respuesta radiológica completa (n=32) tuvieron un aparente mejor pronóstico cuando se suspendió todo o parte del tratamiento.

CONCLUSIONES Limitaciones: Criterios de elección del registro AGAMENON Selección de pacientes de mejor pronóstico Sesgo de selección Aun sin observar diferencias en SLP en base a la decisión de tratamiento tomada, nuestros datos sugieren que en el pacientes con factores pronósticos adversos (elevada carga tumoral, M1 óseas, PS≥2 y probablemente HER2 negativos) mantener la terapia, podría ser en la actualidad una estrategia razonable. Limitaciones de nuestro análisis: Los criterios de elección del registro AGAMENON incluye únicamente a pacientes suficientemente fit para ser tratados con esquemas estándar de poliquimioterapia en primera línea además de la selección de pacientes de mejor pronóstico ya que son aquellos que no progresaron tras dos evaluaciones consecutivas con TC. Sesgo de selección (población enriquecida de pacientes HER2)

GRACIAS

EQUIPO INVESTIGADOR DEL ESTUDIO AGAMENON Coordinador senior: Dr. Javier Gallego, HU Elche M. Meseguer La Paz Tenerife G. Marañón Parc Taulí HG Ciudad Real Las Palmas Doce Octubre CUNs Navarra El Mar HUMV HURyC Teknon Ourense & Logroño Vall d´Hebron Son Espases Virgen Rocío

Registro AGAMENON: 2918 pacientes en 4 años