Células Tumorales Circulantes (CTC): Análisis Exploratorio en el Estudio Pivotal (OVA-301) de Trabectedina + Doxorrubicina Liposómica Pegilada (DLP) vs.

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1 Células Tumorales Circulantes (CTC): Análisis Exploratorio en el Estudio Pivotal (OVA-301) de Trabectedina + Doxorrubicina Liposómica Pegilada (DLP) vs DLP en Pacientes con Cáncer de Ovario en Recaída Andrés Poveda, Stanley B Kaye, José A Arranz, Robert McCormack, Songbai Wang, Erin Broderick, Claudia Lebedinsky, Patrik Zintl, Juan C Tercero, Bradley J Monk

2 Racional Las CTC han mostrado valor En pacientes con cáncer:
Predictivo Pronóstico En pacientes con cáncer: metastático de mama colorrectal de próstata En estudios prospectivos, pacientes con elevación de las CTC en cualquier momento durante el curso del tratamiento, mostraron reducción significativa en PFS y OS.

3 Trabectedina 1.1 mg/m2 + DLP 30 mg/m2 cada 3 semanas
OVA-301: Estudio de fase III comparando Trabectedina + DLP vs. DLP en pacientes con cáncer de ovario avanzado en recaída R A N D O M I Z ACIÓN Cáncer de ovario epitelial avanzado en recaída Un régimen previo Enfermedad medible Sensibles y resistentes a platino DLP 50 mg/m2 cada 4 semanas Trabectedina 1.1 mg/m2 + DLP 30 mg/m2 cada 3 semanas N= 672 pacientes Endpoint primario: PFS (por IRR) Otros endpoints: OS, RR, seguridad, PK, calidad de vida, farmacoeconomía. Estudio traslacional Farmacogenómica Células tumorales circulantes 3

4 Objetivos En el contexto del estudio OVA-301:
Determinar la frecuencia de detección de CTC en pacientes con cáncer de ovario en estadío avanzado en recaída Determinar si existe correlación entre incremento de CTC y PFS - OS en esta población

5 Material y Métodos CTC aisladas de sangre periférica (10ml) con el sistema CellSearch (Veridex) CTC definidas como: células EpCAM+ citoqueratina+ CD45- tinción nuclear DAPI+ Intervalo de referencia normal para CellSearch: <2 CTC / 7.5 mL sangre Los cocientes de riesgo ajustados para factores pronósticos conocidos se estimaron mediante regresión de Cox

6 Características Basales (n=216)
DLP N=105 Trabectedina + DLP N=111 Raza, n (%) Blanca 103 (98.1) 108 (97.3) Edad, años Mediana Intervalo 59.3 33-87 57.7 29-82 ECOG, n (%) ≥1 63 (60.0) 42 (40.0) 74 (66.7) 37 (33.3) Sensibilidad a platino, n (%) Resistente Sensible 38 (36.2) 67 (63.8) 35 (31.5) 76 (68.5) CA125, n (%) < 2 x LRN ≥ 2 x LRN 13 (12.6) 90 (87.4) 29 (26.1) 82 (73.9) CTC basal (unidad/7.5 mL sangre) (Intervalo 2-566) Percentil 75 Percentil 95 Percentil 99 1 7 82 2 22

7 Características según CTC Basales
Raza, n (%) Blanca 181 (97.8) 30 (96.8) Edad, años (intervalo) Mediana 58.6 (33-87) 57.4 (29-82) ECOG, n (%) ≥1 119 (64.3) 66 (35.7) 18 (58.1) 13 (41.9) Sensibilidad a platinos, n (%) Resistente Sensible 59 (31.9) 126 (68.1) 14 (45.2) 17 (54.8) CA125, n (%) < 2 x LRN ≥ 2 x LRN 39 (21.2) 145 (78.8) 3 (10) 27 (90) CTC < 2 N=185 CTC ≥ 2 N=31 Histología, n (%) Papilar/seroso Otro 136 (73.5) 49 (26.5) 17 (54.8) 14 (45.2) Grado del tumor, n (%) Grado 3 95 (51.4) 90 (48.6) 16 (51.6) 15 (48.4) Número de lesiones, n (%) < 3 ≥ 3 85 (46) 100 (54) 19 (61.3) 12 (38.7) Diámetro de lesiones, n (%) < 5 cm ≥ 5 cm 131 (70.8) 172 (29.2) 21 (67.7) 27 (32.3) Ascitis, n (%) No Si 149 (80.5) 36 (19.5) Taxanos previos, n (%) 29 (15.7) 156 (84.3) 4 (12.9) 27 (87.1)

8 PFS según CTC Basales p=0.0024 CTC < 2 CTC ≥ 2
Probabilidad de sobrevida p=0.0024 PFS meses CTC < 2 CTC ≥ 2 Número de determinaciones Censurados Fallos 184 42 (22.8) 142 (77.2) 31 5 (16.1) 26 (83.9) PFS, meses Mediana (95%CI) Diferencia 6.6 ( ) 3.4 3.2 ( )

9 HR de Progresión de CTC Basales ajustado por factores de riesgo conocidos (n=214*)
Valor de p CTC (≥2 vs. <2) 1.59 0.0532 CA125 (≥2 normal vs. <2 normal) 1.09 0.7065 Platinos (sensibles vs. resistentes) 0.58 0.0018 Raza (otras vs. blanca) 0.95 0.9254 Tipo celular (seroso vs. otros) 1.00 0.9846 Grado (3 vs. otros) 0.97 0.8653 Taxanos previos (si vs. no) 1.58 0.0956 ECOG (≥1 vs. 0) 1.51 0.0195 Edad (≥65 vs. <65) 1.17 0.3907 Diámetro de lesión (≥5 cm vs. <5 cm) 1.06 0.7522 Número de lesiones medibles (≥3 vs. <3) 0.6165 Ascitis (si vs. no) 1.44 0.0853 * 2 de 216 pacientes no presentaban datos completos de todas las covariables para ser incluidos en este análisis

10 Supervivencia Global según CTC Basales
Probabilidad de sobrevida p=0.0017 Supervivencia meses CTC < 2 CTC ≥ 2 Número de determinaciones Censurados Fallos 184 94 (51.1) 90 (48.9) 31 9 (29) 22 (71) OS, meses Mediana (95%CI) Diferencia 20.6 ( ) 8.1 12.4 ( )

11 HR de Muerte según CTC Basales ajustado por factores de riesgo conocidos (n=214*)
Valor de p CTC (≥2 vs. <2) 1.44 0.1644 CA125 (≥2 normal vs. <2 normal) 1.43 0.2437 Platinos (sensibles vs. resistentes) 0.41 <0.0001 Raza (otras vs. blanca) 1.26 0.7063 Tipo celular (seroso vs. otros) 0.94 0.8076 Grado (3 vs. otros) 1.13 0.5673 Taxanos previos (si vs. no) 0.91 0.7709 ECOG (≥1 vs. 0) 1.48 0.0729 Edad (≥65 vs. <65) 1.24 0.3345 Diámetro de lesión (≥5 cm vs. <5 cm) 1.68 0.0187 Número de lesiones medibles (≥3 vs. <3) 1.03 0.8882 Ascitis (si vs. no) 2.14 0.0011 * 2 de 216 pacientes no presentaban datos completos de todas las covariables para ser incluidos en este análisis

12 Análisis Univariante Las regresiones de Cox univariante indicaron que el riesgo de progresión y muerte en pacientes con ≥2 CTC previas al tratamiento aumentaba en: 1.89 (p=0.003) y 2.06 (p=0.003)

13 Análisis Multivariantes
Los siguientes análisis multivariantes: CTC basal CA125 basal Sensibilidad a platino Diámetro mayor de lesión Número de lesiones tumorales Estado funcional ECOG Edad Histología Grado tumoral Taxanos previos mostraron que el riesgo de progresión y muerte en pacientes con valores altos de CTC basales aumentaba en: 1.58 (p=0.058) y 1.54 (p=0.096)

14 Conclusiones Aunque la detección de CTC en sangre en pacientes con cáncer de ovario recurrente es relativamente baja, CTC ≥ 2 está asociado a reducción de PFS (p=0.053) y OS (p=0.164) Efecto independiente de factores como edad, raza, presencia de ascitis, ECOG, taxanos previos, CA125 basal, tipo y grado de tumor, número y tamaño de lesiones o sensibilidad a platino Junto a otros factores pronósticos conocidos, las CTC puede aportar información pronóstica y predictiva de la eficacia del tratamiento en cáncer de ovario recurrente