Resultados a Largo Plazo de un Ensayo Aleatorizado de Fase II de Trabectedina (Yondelis®) Administrado como dos Regímenes de Dosis Diferentes en Pacientes con Liposarcoma o Leiomiosarcoma Avanzado tras el Fallo del Tratamiento Previo con Antraciclinas e Ifosfamida López-Pousa A1, Le Cesne A2, Schuetze S3, Blay JY4, Chawla SP5, von Mehren M6, Casali PG7; Bayever E8, Santabárbara P9 y Demetri GD10, en representación del Trabectedin Global Sarcoma Study Group 1. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España; 2. Institut Gustave Roussy, Villejuif, Francia; 3. Department of Internal Medicine, Division of Hematology/Oncology, University of Michigan, MI, USA; 4. Centre Leon Bérard, Lyon, Francia; 5. Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA, USA; 6. Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA; 7. Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italia; 8. Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., Raritan, NJ, USA; 9. PharmaMar Clinical R&D, Madrid, España; 10. Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

Justificación Beneficio clínico demostrado a pesar de baja tasa de 29.3% de pts viven >2 a. Supervivencia media= 10.3 m 28% de pacientes reciben >6 cycles Beneficio clínico demostrado a pesar de baja tasa de Respuesta Objetiva (7.5%)

Objetivos Presentar los resultados tras el seguimiento a largo plazo del ensayo aleatorizado pivotal de Trabectedina en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma metastático/no resecable: Análisis de supervivencia final: seguimiento de 41 meses (fecha de corte Abril 2008) 235 muertes y 13% de pacientes censurados Tiempo hasta la progresión (TTP) actualizado Datos de seguridad actualizados

STS-201: Diseño del estudio CADA 3 SEMANAS (c/3sem 24-h) Trabectedina (24 h IV) 1.5 mg/m2 c/3sem Seguimiento TC c/6sem Continuar hasta progresión (EP) Cruzamiento permitido en caso de EP Progresión tras quimioterapia: Pacientes con Liposarcoma o Leiomiosarcoma (metastático o no resecable) R SEMANAL (c/sem 3-h) Trabectedina (3 h IV) 0.58 mg/m2 c/sem por 3 semanas consecutivas de 4 semanas Objetivo primario: Tiempo a Progresión (TTP) por Revisión Independiente

STS-201: Población de pacientes 270 pacientes aleatorizados (260 tratados) Características basales y terapias previas bien balanceadas entre los brazos de estudio Características de los pacientes: 66% leiomiosarcoma / 34% liposarcoma 59% tumores de alto grado 67% enfermedad voluminosa (> 5 cm) Quimioterapia previa: Todos los pacientes tuvieron progresión de la enfermedad después de antraciclinas e ifosfamida (AI) Pretratamiento extensivo: 2/3 de los pacientes habían recibido agentes adicionales a AI: Gemcitabina, 32% Docetaxel, 24% Dacarbazina, 20%

STS-201: Análisis final de supervivencia Sin censura al cruzamiento Censurado al cruzamiento p= 0.1920 HR=0.843 235 eventos 13% censurados p= 0.0965 HR=0.783 194 eventos 28% censurados c/3sem 24-h (OS mediana=13.9 meses) c/3sem 24-h (OS mediana=14.0 meses) c/sem 3-h (OS mediana=11.8 meses) c/sem 3-h (OS mediana=10.8 meses) Supervivencia 1-año: 60% vs. 50%, p=0.09 Supervivencia 1-año: 61% vs. 49%, p=0.06 El cruzamiento a un régimen de dosis de Trabectedina más efectivo pudo tener impacto en el análisis de supervivencia

STS-201: TTP actualizado TTP: Pacientes Aleatorizados (Revisión Independiente) TTP: Pacientes Aleatorizados (Revisión por Investigador) p=0.0028 HR=0.658 223 eventos c/3sem 24-h ( TTP mediana=4.2 meses) c/sem 3-h (TTP mediana=2.5 meses) p=0.0302 HR=0.734 206 eventos c/3sem 24-h ( TTP mediana=3.7 meses) c/sem 3-h (TTP mediana=2.3 meses) El estudio alcanzó su objetivo primario, mostrando una reducción estadísticamente significativa del 27% en el riesgo de progresión con Trabectedina c/3sem 24-h* Los datos actualizados muestran una reducción estadísticamente significativa del 34% en el riesgo de progresión con Trabectedina c/3sem 24-h *Morgan et al. JCO:25(18S June 20 Suppl.) 10060 (2007). and Demetri et al. JCO 27:4188-4196, 2009

STS-201: Análisis de sensibilidad TTP PFS OS Los diferentes análisis de sensibilidad de TTP, PFS y supervivencia global muestran de forma coherente mayor beneficio clínico con Trabectedina c/3sem 24-h vs. semanal

STS-201: Resumen de Seguridad Con 260 pacientes tratados, mayor exposición al fármaco (1532 ciclos) y seguimiento a largo plazo: Ambos regímenes de Trabectedina fueron generalmente bien tolerados por los pacientes El perfil de seguridad no ha variado respecto a la experiencia previa No hubo toxicidades acumulativas c/3sem 24-h vs. c/sem 3-h Muertes por AAs relacionados 2% 2% Discontinuaciones por AAs relacionados 7% 3% AAs severos relacionados 9% 5% Hospitalizaciones por AAs relacionados 5% 5% Neutropenia febril 1.5% 1.5% Neutropenia asintomática grado 3/4 47% 13% Aumentos transitorios de ALT grado 3/4 sin consecuencias clínicas 48% 9%

Conclusiones Los datos finales de supervivencia refuerzan la coherencia interna de las variables de eficacia y confirman los mejores resultados con Trabectedina 1.5 mg/m2 en 24-h c/3 sem frente al régimen semanal (27% reducción de riesgo en TTP, 61% aumento media TTP -objetivo primario-) Con mayor exposición y tiempo de seguimiento, el perfil de seguridad de Trabectedina no ha cambiado Los resultados de este ensayo pivotal indican que Trabectedina induce beneficio clínico en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma tras el fallo de quimioterapia convencional previa con antraciclinas e ifosfamida. Otros subtipos histológicos de sarcomas también respondieron en ensayos clínicos no comparativos de fase II

Agradecimientos Gracias a todos los pacientes a nivel mundial así como a los Investigadores Participantes y sus Equipos Colaboradores Demetri, G.D. Chawla, S. Schuetze, S. Von Mehren, M. Le Cesne, A. Budd, G. Casali, P. Garin, A. Hamm, J. Manikhas, G. Ritch, P. Rushing, D. Blay, J. Y. Samuels, B. Blackstein, M. Kaiser, P. Keohan, M. L. Turner, R. Verma, S. Baker, L. Hande, K. Morris, D. Ryan, C. Elias, A. Okuno, S. Albritton, K. Biakhov, M. Butrynsk, J. Mardynsky, Y. Patterson, K. Van Oosterom, A. Gershanovich, M. Judson, I. López, A. Makhson, A. Patel, S. Pavlick, A. Pliner, L. Schutte, H.J. Staddon, A. Taub, R. Buys, S. Byrne, M. Kopp, M. Poveda, A. Skubitz, K. Ushakov, I. Younus, J. Reichardt, P.