Comparación combinaciones de INTR ARV-trial.com ZDV/3TC vs TDF + FTC 934 ABC/3TC vs TDF/FTC HEAT ACTG A5202 ASSERT FTC/TDF vs FTC/TAF Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111 1

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Diseño Randomización* 1 : 1 Doble-ciego S48 S96 S144 N = 866 E/C/F/TAF QD E/C/F/TDF placebo Adultos Vírgenes de ARV Carga viral > 1,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 eGFR ≥ 50 mL/min N = 867 E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF placebo * Randomización estratificada por carga viral (< o > 100,000 c/mL), recuento de CD4 al screening, y región geográfica Objetivos No inferioridad de E/C/F/TAF a S48: % Carga viral < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior del IC 95% para la diferencia = -12%) Seguridad: creatinina sérica , proteinuria, MMO* de cadera y columna * MMO: Masa Mineral Ósea GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 2

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Características basales y disposición de pacientes E/C/F/TAF N = 866 E/C/F/TDF N = 867 Mediana de edad, años 33 35 Mujeres 15% Carga viral (log10 c/mL), mediana 4.58 Carga viral > 100,000 c/mL 23% Recuento de CD4 (/mm3), mediana 404 406 CD4 < 200/ mm3 13% 14% eGFR (Cockroft-Gault), mL/min, mediana 117 114 Discontinuación a S48, n (%) 45 (5%) 71 (8%) Por falta de eficacia 2 3 Por eventos adversos 8 13 Pérdida de seguimiento/ Retiro de consentimiento 15 / 12 18 / 16 No adherencia 1 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 3

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Niveles de TFV en plasma e intracelulares de TFV-DP Subestudio de PK intensivo: E/C/F/TAF, N = 36 (subestudio PBMC : 21/36) E/C/F/TDF, N = 29 (subestudio PBMC : 14/29) Media de concentración plasmática de TFV, ng/mL (SD) TFV-DP Intracelular Exposición de TFV (µM*h), media geométrica (IC95%) 6 12 18 24 Horas 5 10 100 500 E/C/F/TDF (N = 29) E/C/F/TAF (N = 36) E/C/F/TDF (N = 14) 5 10 15 20 E/C/F/TAF (N = 21) X 4.1 X Estado estable TFV PK E/C/F/TDF N = 29 E/C/F/TAF N = 36 % reducción Media AUCtau ng*h/mL (% CV) 3,410 (25) 297 (20) 91 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Respuesta al tratamiento a la semana 48 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Carga viral < 50 c/mL, ITT, análisis snapshot 25 50 100 75 92 90 % diferencia ajustada (IC95%) = 2.0% (- 0.7 ; 4.7) 94 91 Análisis primario (Global) < 100,000 800/ 866 784/ 867 87 89 86 93 Por carga viral basal (c/mL) Por recuento de CD4 basal > 100,000 < 200 ≥ 200 610/ 672 171/ 196 174/ 195 629/ 670 96/ 112 104/ 117 703 /753 680/ 750 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 5

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Respuesta al tratamiento a la semana 48 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Endpoints secundarios Carga viral < 50 c/mL Carga viral < 20 c/mL, ITT, snapshot Por-protocolo Dato faltante=Fallo Dato faltante=Excluído % 98 97.5 97 97.0 100 93.0 92.3 84.4 84.0 75 50 25 781/ 801 763/ 789 diferencia ajustada (IC95%) = 0.4% (- 3.0 ; 3.8) diferencia ajustada (IC95%) = 0.8% (- 1.0 ; 2.5) diferencia ajustada (IC95%) = 0.8% (- 1.8 ; -3.3) diferencia ajustada (IC95%) = 0.5% (- 1.2 ; -2.1) GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 6

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Criterios para las pruebas de Resistencia 2 cargas virales consecutivas > 50 c/mL (con la segunda ≥ 400 c/mL) después de alcanzar < 50 c/mL, o carga viral > 400 c/mL a S48 o ultima visita del estudio Resistencia a semana 48 E/C/F/TAF, N = 866 E/C/F/TDF, N = 867 Analizados para desarollo de resistencia 16 (1.8%) 19 (2.2%) Resistencia primaria emergente (genotiipica) 7 (0.8%) 5 (0.6%) Resistencia emergente a INTR 7 5 M184V/I M184V/I + K65R 6 1 3 2 Resistencia emergente a inhibidores de la integrasa T66A E92Q Q148R Q148R + T66I/A Q148R + E92Q N155H GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 7

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Eventos adversos (todos los grados) ocurriendo en ≥ 5% de los pacientes en cada grupo (S48) E/C/F/TAF E/C/F/TDF Diarrea 17% 19% Nauseas 15% Cefaleas 14% 13% Infeccion respiratoria alta 11% Nasofaringitis 9% Fatiga 8% Tos 7% Vómitos 6% Artralgia 5% Dolor lumbar Insomnio Rash Fiebre Mareos 4% GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 8

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Eventos adversos determinantes de discontinuación de la droga de estudio E/C/F/TAF E/C/F/TDF Todos los eventos adversos 8 (0.9%) 13 (1.5% Eventos adversos relacionados a la droga de estudio 7 (0.8%) 11 (1.3%) Muerte E/C/F/TAF E/C/F/TDF N 2 3 Causa ACV embolico Intoxicacion alcoholica Paro cardiaco Sobredosis de múltiples drogas Infarto de miocardio Relacionada a la droga de estudio GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Anomalías de laboratorio grado 3 o 4 en ≥ 1% de pacientes en cada grupo (S48) E/C/F/TAF E/C/F/TDF Cualquier evento 20% Aumento de CK 7% 6% Aumento de LDL (ayuno) 5% 2% Hipercolesterolemia (ayuno) 1% Hematuria (cuantitativa) Aumento de AST Aumento de amilasa serica 3% Neutropenia, < 1000 neutrofilos/mL Aumento de ALT Discontinuación por evento renal E/C/F/TAF = 0 E/C/F/TDF = 4: fallo renal = 2, disminución del filtrado glomerular GFR = 1, nefropatía = 1 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 10

Media (DS) de cambio en eGFR (Cockcroft-Gault), mL/min, desde el basal Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Media (DS) de cambio en eGFR (Cockcroft-Gault), mL/min, desde el basal -6.6 -11.2 p<0.001 12 24 36 48 10 semanas -10 -20 Pacientes con ≥ 25% reducción en el filtrado glomerular Cockroft-Gault 5 10 15 20 25 30 35 p < 0,001 26 12 CKD-EPI-Creatinina sérica Ecuación eGFR 31 17 E/C/F/TAF E/C/F/TDF GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Anomalías renales de laboratorio a semana 48, n (%) Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Anomalías renales de laboratorio a semana 48, n (%) E/C/F/TAF E/C/F/TDF Tubulopatía subclinica (> 2 anomalías confirmadas) 1 (0.1) Creatinina serica (incremento ≥ 0.4 mg/dL) Hipofosfatemia (reducción ≥ 1 grade) 3 (0.3) 4 (0.5) Glucosuria normoglucémica (incremento ≥ 1 grado de glucosa urinaria ; glucemia ≤ 100 mg/dL) 2 (0.2) Proteinuria (incremento ≥ 2 grado) Cambios en la relación cuantitativa proteinuria/creatininuria a semana 48 Baseline Media % cambio a S48* E/C/F/TAF E/C/F/TDF Proteina : creatinina (mg/g) 44 -3 +20 Albumina : creatinina (mg/g) 5 -5 +7 Proteína ligando de retinol : creatinina (mg/g) 64 67 +9 +51 Beta2-microglobulina : creatinina (mg/g) 101 103 -32 +24 * p<0.001 para todos GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Media de cambio % (DS) en BMD de columna a semana 48 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ≥ 3% ganancia Cambio en DMO de columna a S48 Ganancia o pérdida < 3% ≥ 3% perdida Media de cambio % (DS) en BMD de columna a semana 48 E/C/F/TAF E/C/F/TDF ‒1.30 p <0.001 ‒2.86 24 48 Semana 2 -2 -4 -6 E/C/F/TAF E/C/F/TDF 845 850 797 816 784 773 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Media de cambio % (DS) en BMD de cadera a semana 48 ≥ 3% ganancia Cambio en DMO de cadera a S48 Ganancia o pérdida < 3% ≥ 3% perdida ‒0.66 p <0.001 ‒2.95 24 48 Semana E/C/F/TAF E/C/F/TDF 2 -2 -4 -6 E/C/F/TAF E/C/F/TDF 836 848 789 815 780 767 GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Lípidos en ayunas a semana 48 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Lípidos en ayunas a semana 48 E/C/F/TAF Basal Semana 48 E/C/F/TDF Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos Valores de la mediana (mg/dL) p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p = 0.027 p = 0.84 189 177 115 109 51 48 108 114 160 101 44 95 50 100 150 200 Razón CT:HDL 3.7 3.6 1 2 3 4 5 Pacientes iniciando hipolipemiantes: 3.6% E/C/F/TAF vs 2.9% E/C/F/TDF (p = 0.42) GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Resumen de resultados a semana 48 E/C/F/TAF QD es virológicamente no inferior a E/C/F/TDF QD 92% de los pacientes tratados con E/C/F/TAF alcanzaron supresión virológica a semana 48 Elevadas y similares tasas de respuesta, independientemente de la carga viral basal, recuento de CD4, edad, sexo, raza Bajas tasas de fallo virológico, con resistencia emergente < 1% en ambas ramas Aumento de CD4 desde el basal significativamente mayor con E/C/F/TAF Discontinuación por eventos adversos: 0.9 % vs 1.5 % Discontinuación debidas a eventos renales: 0 vs 4 Eventos adversos reportados con frecuencia similar en ambas ramas Sin casos de tubulopatía proximal Comparado con E/C/F/TDF, E/C/F/TAF demostró: Significativamente menores caídas en eGFR Significativamente menos proteinuria, albuminuria, y proteinuria tubular Significativamente menor impacto en BMD de columna y cadera Mayor incremento en lípidos de ayuno GS-US-292-0104/0111 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print 16

ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD - Resultados S96/S144 CV < 50 c/mL a S96 y S144 % 100 E/C/F/TAF (N = 866) 87 85 84 E/C/F/TDF (N = 867) 80 80 60 40 20 16 11 11 9 5 4 5 4 S96 S144 S96 S144 S96 S144 Exito virológico Fallo virológico No datos virologicos Diferencia en exito virológico (IC95%) S96: 1.5% (-1.8 a 4.8) S144: 4.2% (0,6 a 7,8) ; p = 0.02 Datos de resistencia a S144 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Fallo virológico con resistencia 12 (1.4%) Resistencia a NRTI + EVG 8 7 Resistencia a NRTI solo / a EVG solo 4 / 0 4 / 1 Wohl D. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 72:58-64 ; Arribas JR, J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 ;75:211-18 GS-US-292-0104/0111

ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD - S96/S144 resultados 67 Eventos renales que llevaron a discontinuación del tratamiento a S144 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Total 12 (p < 0.001) Tubulopatía proximal renal 4 Incremento de creatinina / descenso eGFR 3 Falla renal 2 Nefropatía 1 Proteinuria Espasmo vesical Eventos adversos que llevaron a discontinuación de tratamiento a S144 1.3% E/C/F/TAF vs 3.3% E/C/F/TDF (p = 0.01) Eventos adversos grado 3-4 No se observaron diferencias entre ambos grupos a S144 excepto por Incremento de LDL-colesterol: 11.0% E/C/F/TAF vs 4.8% E/C/F/TDF Incremento de colesterol total: 4.7% vs 2.8% Incremento de lipasa: 5.0% vs 8.0% Incremento de amilasa: 2.6% vs 5.0% GS-US-292-0104/0111 Arribas JR, J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 ;75:211-18

ARV-trial.com Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD - S96/S144 resultados 68 Proteinuria tubular : Mediana (IQR) % cambio desde el basal Densidad mineral osea: Media (IC95%) % cambio desde el basal E/C/F/TAF E/C/F/TDF -20 20 40 120 80 -40 19.8 -3.6 16.1 -9.1 -10.5 25.2 51.2 9.5 73.8 14.3 34.8 111.0 23.3 -31.7 33.9 53.8 -32.0 -25.7 UPCR RBP:Cr β2M:Cr 848 803 789 761 737 722 681 855 812 800 769 746 728 687 866 819 801 768 751 740 699 48 96 144 Semanas -4 -2 2 -2.9 -0.7 -0.6 -0.8 -3.3 -3.4 -2.8 -1.3 -1.0 -0.9 -3.0 845 850 795 790 744 745 702 686 Columna Cadera 836 848 791 784 735 742 690 683 797 816 789 815 Δ 2.6 Δ 2.0 48 96 144 Semanas E/C/F/TDF p < 0.001 Todos TAF vs TDF a S96 y S144 GS-US-292-0104/0111 Arribas JR, J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 ;75:211-18