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Terapia combinada en DM 2 Criterios de control y bases del tratamiento de la DM2 Dr. Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra.

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1 Terapia combinada en DM 2 Criterios de control y bases del tratamiento de la DM2 Dr. Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra

2 Riesgo Vascular en Navarra (RVN). Viñes JJ, Guembe MJ, González Diego P, Amézqueta C, Sobejano I, Grijalba A, Moreno C, Serrano M.Pamplona: Gobierno de Navarra, Anales del Sistema Sanitario de Navarra,2008; Monografía nº 4: Prevalencia de Diabetes Mellitus en Navarra

3 El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico 1 UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309– Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672– Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, Blackwell Sciences. 7 Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Retinopatía Diabética Primera causa de ceguera en adultos 1,2 Nefropatía Diabética Primera causa de insuficiencia renal terminal 3,4 Enfermedad Coronaria Ictus Incremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y ACV 5 Neuropatía Diabética Primera causa de amputación no traumática de EEII 7,8 8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV 6 Complicaciones de la diabetes Vasculopatia periférica 2 a 4 veces aumento de la mortalidad cardiovascular y de ictus

4 UKPDS Diabetes Tipo 2... Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA 1c Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352: % límite alto del rango normal Objetivo de la ADA Acción de la ADA Años desde la randomización Convencional Intensivo Mediana de HbA 1c (%) Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%) 7.4% 8.4% 8.7% 6.6% 7.5% 8.1%

5 UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs. tratamiento convencional Evento RR Log Rank (p) Cualquier end-point 0,88 (0,79 – 0,99) 0,029 Muerte secundaria a diabetes 0,90 (0,73 – 1,11) 0,34 Mortalidad global 0,94 (0,80 – 1,10) 0,44 IAM 0,84 (0,71 – 1,00) 0,052 Ictus 1,11 (0,81 – 1,51) 0,52 Amputación o muerte por PVD 0,65 (0,36 – 1,18) 0,15 Microvascular 0,75 (0,60 – 0,93) 0,0099 Lancet 1998; 352: 837–53

6 Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study BMJ 2000;321;

7 ADA (US) 1 HbA 1c < 7% IDF (Mundial) 3 HbA 1c < 6.5% CDA (Canadá) 4 HbA 1c 7% NICE (UK) 5 HbA 1c 6.5–7.5% AACE (US) 2 HbA 1c 6.5% ALAD (Latino América) 6 HbA 1c < 6–7% Australia 8 HbA 1c 7% IDF (Región Oeste del Pacífico) 7 HbA 1c 6.5% 1 ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2 ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, Available at: 3 IDF Clinical Guidelines Taskforce, Available at: 4 CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S NICE, Available at: 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101– Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, Available at: 8 NSW Health Department, Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA 1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad Objetivo para HbA 1c : Recomendaciones de las guías

8 UKPDS: 10 años de seguimiento Años HbA1c N.Eng.J.Med 2008; 359: Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2) Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7) Mediana: 8 (6,9 – 9,4)

9 UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359:

10 UKPDS – 10 años después

11 Medias de HbA1c, según el tiempo de evolución (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0,01 Evolución: p < 0,001 Interacción: p= 0,065

12 Medias de HbA1c, según tipo de tratamiento (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0,018 Tratamiento: p < 0,001 Interacción: p= n.s.

13 Conclusiones: - El control de la diabetes tipo 2 presenta un empeoramiento progresivo, a lo largo de la evolución, lo que obliga a escalonar correctamente el tratamiento - Una mediana de glucemia de 201 (163 – 247) vs 222 (180 – 264), durante 15 años, consigue una reducción de complicaciones microangiopáticas del 7 al 40%. Seguido de un periodo de 8 años con mediana similar de glucemia de 205 (166 – 254), el grupo de control intensivo desde el diagnóstico presenta una menor mortalidad y disminución de algunas complicaciones macrovasculares, lo que de nuevo confirma la memoria glucémica

14 Position statement of the ADA and A.C.C. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53:

15 Position statement of the ADA and A.C.C. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53:

16 Conclusiones ADA – ACC 2009 Puede mantenerse el objetivo de control de HbA1c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa. El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53:

17 ¿De qué fármacos disponemos para el tratamiento oral de la diabetes?

18 Historia Natural de la Diabetes Tipo 2 Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre Glucosa en Plasma En comparación al valor normal Años Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula- % Glucosa en ayunas Glucosa post-prandial Nivel de Insulina Resistencia a la Insulina Función de la célula mg/dl

19 Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas. Absorción de glucosa Secreción insuficiente de insulina Resistencia Resistencia a la insulina Páncreas Glucemia Músculo y tejido adiposo Hígado Biguanidas TZD Biguanidas Sulfonilureas Meglitinidas TZD Inhibidores de la α- glucosidasa Intestino Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Biguanidas

20

21 Importancia de la antropometría en el desarrollo de la Diabetes tipo 2 Masa grasa similar DiabetesNo Diabetes Finnish Diabetes Prevention Study Group 2001 Diabetes Prevencion Program Research Group 2002

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23 Metformina Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto

24 UKPDS – 10 años después Metformina NEJM 2008; 359:

25 Metformina Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa. Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1,5 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 30) - ¿IC?, ¿Respìratoria? o Hepática graves - Edad > 80 años Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%) Vigilar niveles de vitamina B 12 ¿Acidosis láctica ? Endocrinología. H. de Navarra

26 Glitazonas: Mecanismo de acción Receptores PPAR-γ Endocrinología. H. de Navarra

27 Glitazonas: Mecanismo de acción Adiponectina Resistina Angiotensina II TNF PAI-1 Ac. Grasos Libres Leptina PPAR Endocrinología. H. de Navarra

28 Glitazonas Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis Mejoran la utilización de la glucosa Incrementan el peso Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado I o superior - Rosiglitazona no seguridad en C. Isquémica probada - Hipertransaminasemia > 2,5 LAN Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca Anemia ¿Cardiopatía isquémica? Osteoporosis Endocrinología. H. de Navarra

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30 NEJM 2007; 356:

31 Metaanálisis Rosiglitazona y Riesgo Vascular

32 Incidencia acumulada (%) Infarto agudo de miocardio (Adjudicado) Rosiglitazona Control Meses Incidencia acumulada (%) Insuficiencia cardiaca congestiva (Adjudicado) Rosiglitazona Control Meses Home PD, et al. N Engl J Med Jul 5;357(1): RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios. Interim analisys NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS > Con RSG; descrito en ficha técnica

33 Lancet 2005; 366:

34 Prevención cardiovascular con Pioglitazona PROACTIVE study. Lancet 2005; 366:

35 Prevención cardiovascular con Pioglitazona PROACTIVE study. Lancet 2005; 366:

36 Glinidas Sulfonilureas Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas

37 Sulfonilureas Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia. Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia renal - Alergia a Sulfamidas Efectos secundarios: Hipoglucemias Aumento de peso Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco Endocrinología. H. de Navarra

38 UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359:

39 Estudio ADVANCE – Resultados NEJM 2008; 358:

40 Glinidas: Repaglinida y Nateglinida Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, incluida la precoz Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia (No Nateglinida). Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina. Repaglinida: utilizable en insuficiencia renal moderada Contraindicaciones: - No asociar a fibratos por riesgo de hipoglucemia Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas en algunos trabajos) Endocrinología. H. de Navarra


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