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CLINICA DE DIABETES CLINICA DE DIABETES Dr. Luis Carlos Ramírez Zamora Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Universidad de Costa Rica, Hospital.

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1 CLINICA DE DIABETES CLINICA DE DIABETES Dr. Luis Carlos Ramírez Zamora Quinto Año, Medicina Interna/ Endocrinología Universidad de Costa Rica, Hospital Calderón Guardia Tel: ,

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4 Antidiabéticos Orales

5 Hipoglicemiantes Orales en la Diabetes Tipo 2 Temario Hipoglicemiantes Orales en la Diabetes Tipo 2 Temario Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, potencia, indicaciones y efectos secundarios Hipoglicemiantes orales: sitio de acción, potencia, indicaciones y efectos secundarios Monoterapia Monoterapia Terapia combinada doble Terapia combinada doble ¿ Terapia combinada triple ? ¿ Terapia combinada triple ?

6 Sitio de acción de los medicamentos

7 Diabetes tipo 2: medicamentos disponibles Glucose (G) Insulin (I) I Acarbosa absorci ó n CHO absorci ó n CHO - SUGlitinidas secreción insulina secreción insulina+ Metformina producción endógena de glucosa producción endógena de glucosa- TZD: Resistencia a Insulina Resistencia a Insulina I I I I I I I G G G G G G G G I G G G

8 Decreased hepatic glucose output Increased peripheral glucose uptake GI tract Active GLP-1 and GIP Release of incretin gut hormones Pancreas Blood glucose control Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Islet Cell Function Glucagon in glucose dependent way from alpha cells (GLP-1) Alpha cells Insulin in glucose dependent way from beta cells (GLP-1 and GIP) Beta cells DPP-4* Inhibitor Ingestion of food Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Inactive GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) * dipeptidyl peptidase 4 inhibitor GLUCAGON INSULIN X Improved control of blood glucose

9 Rapid Inactivation (1–2 minutes) of GLP-1 Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100; Ahrén B Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. Intestinal GLP-1 release GLP-1 (9–36) inactive Mixed meal GLP-1 (7–36) Active (half-life <2 mins) DPP-4 inhibitor DPP-4

10 Reducción esperada en la HbA 1c de acuerdo con la intervención Intervención esperada en la HbA 1c (%) Intervenciones en el estilo de vida1 a 2% metformina1a2% Sulfonilureas1a2% Insulina1.5a3.5% Glinidas1a1.5% 1 Tiazolidinedionas0.5a1.4% Inhibidores de la -Glucosidasa 0.5a0.8% Agonistas GLP-10.5a1.0% Pramlintida0.5a1.0% Inhibidores DPP-IV0.5a0.8% 1. La repaglinida es más efectiva que la nateglinida Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:

11 D Kendall, R Bergenstal. © International Diabetes Center (used with permission). Natural History of Type 2 Diabetes Years of diabetes Glucose Relative function Insulin resistance Insulin level Fasting glucose -cell failure -cell failure Postmeal glucose At risk for diabetes

12 Algoritmo consensuado de la ADA/EASD: paso 1 Al momento del diagnóstico PASO 1 Estilo de vida + metformina Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

13 ¿ Porque la Metformina es la primera elección en diabetes tipo 2 ? Efectividad Efectividad Bajo costoBajo costo Neutralidad ponderalNeutralidad ponderal Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas - SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni riesgo de Ca de vejiga - TZD´s )Mejor perfil de seguridad: No hipoglicemias severas - SU´s; No osteoporosis, cardiopatías asociadas ni riesgo de Ca de vejiga - TZD´s ) Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??Disminución de riesgo cardiovascular ?? y de cáncer ??

14 Ventajas de la metformina ¿ Porqué la metformina es el antidiabético oral de elección en el manejo inicial de la diabetes tipo 2 ? No provoca hipoglicemias severasNo provoca hipoglicemias severas Potencia hipoglicémica similar a las SU´sPotencia hipoglicémica similar a las SU´s Potencial protección cardiovascular ( UKPDS )Potencial protección cardiovascular ( UKPDS ) y antineoplásica y antineoplásica Efecto ponderal neutro o reductorEfecto ponderal neutro o reductor Formulación XR mejor toleradaFormulación XR mejor tolerada

15 Cambio Ponderal cohort, mean values overweight patients

16 Infarto del Miocardio M v I p=0.12 overweight patients M v C p=0.010

17 Metformina y riesgo de cáncer Evans JMM. BMJ. 2005;330:

18 Metformina y Cáncer Activación del inhibidor tumoral LKB1Activación del inhibidor tumoral LKB1 UKPDS : del 20 % ( p = )UKPDS : del 20 % ( p = ) Saskatchewan Study : del 40 % ( P = )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = )

19 Poco o ningún beneficio por arriba de 2000 mg Glucosa plasmática en ayunas * p<0.05 ** p<0.01 p<0.001 vs placebo Garber AJ, Am J Med 1997;102: * ** (mg/dL) Dosis de metformina Cambios vs. placebo (mmol/L) mg HbA 1c Dosis de metformina Cambios vs. placebo (%) mg

20 Glisulin ® Metformina Glisulin ® Presentación: 500, 750, 850, 1000 mg Dosis mínima : 500 mg diarios Dosis mínima : 500 mg diarios Dosis máxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) Dosis máxima : 2550 mg diarios ( 850 mg tid ) Dosis usual: 500 mg tid con comidas Dosis usual: 500 mg tid con comidas Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. Dosis máxima efectiva 2000 mg /d. Pérdida de peso ( 2 kilos ) Pérdida de peso ( 2 kilos ) No hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias leves No hipoglicemias severas; rara vez hipoglicemias leves TG TG Efectos adversos G.I. Gastritis y diarrea : 33% Iniciar gradualmente Iniciar gradualmente Prediabetes y poliquistosis ovárica Prediabetes y poliquistosis ovárica C.I. en hipoxia tisular C.I. en hipoxia tisular ( IR, IR, IH e IC )

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22 Las metas de la HbA 1c deben individualizarse Meta del tratamiento Meta del tratamiento – En general: HbA 1c <7% – En el paciente individual: llegar a una HbA 1c lo más cercano posible a 6%, sin hipoglicemias significativas Llamado a la acción: HbA 1c 7% Llamado a la acción: HbA 1c 7% Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para: Puede ser apropiado tener metas menos rigurosas para: – Pacientes con una historia de hipoglicemia severa – Pacientes que tienen expectativa de vida limitada – Niños muy pequeños o adultos mayores – Individuos con comorbilidades Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;

23 Algoritmo consensuado de la ADA/EASD Al momento del diagnóstico: Estilo de vida + metformina + Insulina basal Estilo de vida + metformina + Sulfonilurea* Estilo de vida + metformina + Insulina intensiva PASO 1PASO 2PASO 3 Nivel 1: Terapias bien validadas Cuando la HbA1c es alta (>8.5%), se recomiendan clases con una mayor efectividad y una capacidad más rápida de reducir la glucosa, o potencialmente un inicio más rápido de la terapia de combinación. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; *Excepto: Glibenclamida y Clorpropamida

24 Tratamiento oral combinado doble Indicaciones y efectividad

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26 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos, disminuye la glicemia en ayunas en ~ 60 mg/dl y la A1C en ~ 1.7%* N Engl J Med 1995; 333:541-9

27 El agregar una sulfonilurea a la metformina es particularmente efectivo en reducir la HbA 1c Glyb: glyburide TZD: tiazolidinedione Repag: repaglinide SU: sulfonilurea Met: metformina Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147: Glyb vs. otra SU TZDvs. SU TZD vs. Met Repag vs. SU SU vs. Met SU vs. Acarbosa Met + TZD vs. Met SU + TZD vs. SU Met + SU vs. Met Met + SU vs. SU Medicamento 1 más beneficioso Medicamento 1 menos beneficioso Diferencia media ponderada en valor de la HbA 1c, % Medicamento 1

28 Glibenclamida Daonil ®, Euglucón ® Sulfonilureas Glibenclamida Daonil ®, Euglucón ® Sulfonilurea clásica Presentación: 5 mg Dosis mínima : mg/día Dosis máxima : mg/día (BID /TID) Hipoglicemias frecuentes Ganancia de peso Bien tolerada C.I. en I. Renal

29 Glimepirida, Amaril ® Sulfonilureas Glimepirida, Amaril ® Acción prolongada Acción prolongada Presentación: 2 y 4 mg Presentación: 2 y 4 mg Dosis mínima : 1 mg diario Dosis mínima : 1 mg diario Dosis máxima : 8 mg diarios Dosis máxima : 8 mg diarios Menos hipoglicemias que la glibenclamida Menos hipoglicemias que la glibenclamida Menos ganancia de peso Menos ganancia de peso Bien tolerada Bien tolerada C.I. en I. Renal C.I. en I. Renal FDA : única sulfonilurea aprobada para tratamiento combinado con insulina FDA : única sulfonilurea aprobada para tratamiento combinado con insulina

30 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuándo está indicado... ? ¿ Cuándo está indicado... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c < % ) con dosis máxima de monoterapia

31 Estudio Satoh 2005

32 Horario (horas) Gliclazide MR am9am10am11am12pm1pm2pm3pm4pm5pm6pm7pm8pm9pm Number of episodes Glimepiride EPISODIOS HIPOGLICEMICOS (BG < 3.0 mmol/L) Hora de aparición episodios DIAMICRON MR

33 ® Gliclazida – Diamicrón ® Dosis : mg /diarios Sulfonilurea de tercera generación que tiene similar potencia hipoglicemiante que la glimepirida pero produce menos hipoglicemias y menor ganancia de peso

34 ® Tiazoledinedionas Pioglitazona, Actos ® Presentación: 15, 30 y 45 mg Dosis mínima : 15 mg diarios Dosis máxima : 45 mg diarios No hipoglicemias Bien tolerada Ganancia de peso Prediabetes y poliquistosis ovárica C.I. en I. Cardiaca Mejora marginalmente el perfil lipídico

35 Insuficiencia del Tratamiento combinado doble Más del 70% de los pacientes, a pesar de la mejoría, no logró una HbA1c menor de 7%.

36 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuándo no está indicado... ? ¿ Cuándo no está indicado... ? Cuando hay hiperglicemia moderada o severa ( A1c > 8. 5 % ) Cuando hay hiperglicemia moderada o severa ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia

37 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuando el tratamiento oral combinado doble no es óptimo... ¿ Se puede agregar un tercer agente oral ?

38 Mínimo control de la glucemia con máxima terapia con AHO AHO, agente hipoglucemiante oral; TZD, tiazolidinediona. Yale JF et al. Ann Intern Med. 2001;134: Pacientes no controlados con sulfonilurea + metformina (N=178) Añada TZDAñada placebo Pacientes con sulfonilurea + metformin + TZD (n=92) Pacientes con sulfonilurea + metformina + placebo (n=86) 48 semanas 85% No controlado 15% Controlado 99% No controlado 1% Controlado DM Tipo 2

39 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO 85% La terapia combinada triple en términos generales no es efectiva porque tiene una tasa inaceptablemente alta de fracasos terapéuticos : 85%

40 TRATAMIENTO ORAL TRIPLE n: 188 Tx doble A1c > 8% Diabetes Care, vol 26 # 8, agosto 2003 Tx triple $ 10.4/día I 30/70 + met $ 3.2/día

41 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO TRIPLE NO

42 Examinadlo todo; retened lo bueno Examinadlo todo; retened lo bueno Apóstol Pablo, Tesalonicenses 5 : 12 La cantidad de lo que sabemos es La cantidad de lo que sabemos es considerable; la cantidad de lo que no considerable; la cantidad de lo que no sabemos es inconmensurable sabemos es inconmensurable Karl Popper

43 Preguntas y Respuestas

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46 Metformina y Cáncer Activación del inhibidor tumoral LKB1Activación del inhibidor tumoral LKB1 UKPDS : del 20 % ( p = )UKPDS : del 20 % ( p = ) Saskatchewan Study : del 40 % ( P = )Saskatchewan Study : del 40 % ( P = )

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48 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO Agregar un segundo hipoglicemiante oral, en el mejor de los casos, disminuye la glicemia en ayunas en ~ 60 mg/dl y la A1C en ~ 1.7%* N Engl J Med 1995; 333:541-9

49 Una sola toma incrementa el cumplimiento de los Pacientes al tratamiento. Paes AHP, Bakker A. Impact of dose frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997, 20:

50 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuándo está indicado... ? ¿ Cuándo está indicado... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia

51 TRATAMIENTO ORAL COMBINADO DOBLE Cuándo está indicado... ? ¿ Cuándo está indicado... ? Cuando hay hiperglicemia leve ( A1c > 8. 5 % ) con dosis máxima de monoterapia


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