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DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. ALBERTO MARIO SEGEBRE BERARDINELLI MEDICINA INTERNA - ENDOCRINOLOGIA PROFESOR UNIVERSIDAD DEL NORTE.

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1 DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. ALBERTO MARIO SEGEBRE BERARDINELLI MEDICINA INTERNA - ENDOCRINOLOGIA PROFESOR UNIVERSIDAD DEL NORTE

2 HISTORIA Fue Areteo de Capadocia ( D.C.), helénico del Asia Menor, quien acuñó el término Diabetes, palabra griega que significa fluir a través de un sifón. Fue Areteo de Capadocia ( D.C.), helénico del Asia Menor, quien acuñó el término Diabetes, palabra griega que significa fluir a través de un sifón.

3 La Diabetes es una afección extraña que funde la carne y las extremidades en la orina, la vida es corta y dolorosa y en un período no muy largo expira La Diabetes es una afección extraña que funde la carne y las extremidades en la orina, la vida es corta y dolorosa y en un período no muy largo expira

4 PROYECCIÓN GLOBAL DEL AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM TIPO 2 McCarthy and Zimmet H King et al Número (millones) AÑO Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos...Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos...

5 No. DE PERSONAS CON DM POR GRUPO DE EDAD Y PROYECCIÓN PARA Países en Desarrollo Países Desarrollados millonesmillones

6 PREVALENCIA DE DM TIPO 2 EN AMÉRICA LATINA PAÍS Edad Prevalencia (años) (%) Argentina, Avellaneda20-698,0 Bolivia 25 7,2 Brasil, 9 capitales ,6 Chile, Santiago> 20 6,5 Colombia 308,0 México, Cid. México ,1 Paraguay, Asunción20-74 Perú 18 7,6

7 DEFECTOS METABÓLICOS EN LA DM TIPO 2 HIPERGLUCEMIA RESISTENCIA A LA INSULINA RESISTENCIA A LA INSULINA CAPTACIÓN DE GLUCOSA DISMINUIDA PÁNCREAS SECRECIÓN DEFICIENTE DE INSULINA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA AUMENTADA HÍGADO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR

8 PATOGÉNESIS DE LA DM TIPO 2 Resistencia a la insulina Tolerancia a la Glucosa Disminuida Diabetes Predisposición Genética Factores Ambientales (obesidad) Reserva de célula Reserva de célula Deficiencia de insulina Compensación Descompensación + Normoglucemia

9 Deterioro Progresivo en la Función de la Célula - Beta FUNCION DE LA BETA CÉLULA - HOMA (%) Tiempo del diagnóstico (años) Adapted from UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: p< Tratamiento convencional con Dieta, n=376 Inicio dx

10 HbA 1c Retinopatía Nefropatía Neuropatía Macrovascular DCCT 9 7% 63% 54% 60% 41%* Kumamoto 9 7% 69% 70% - UKPDS 8 7% 21% 33% - 16%* * no estatisticamente significativo Control Glucémico (HbA 1c ) y Complicaciones UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998 Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995 DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993

11 Solamente el 37 % de los pacientes con diabetes tiene una HbA1c < 7%. NHANES

12 Por cada aumento en 1% en la HbA1c se incrementa en 28% riesgo de muerte. Diabetes Care 2002,25:

13 Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2? Aproximadamente 75–80% de diabéticos mueren por enfermedades cardiovasculares. La mortalidad prematura causada por la diabetes reduce en cerca de 12–14 años la expectativa de vida de los pacientes con DM 2. IDF: a consensus on Type 2 diabetes prevention Diabetes UK. Diabetic Medicine (2007) 24, 451–463

14 Costos de hospitalización por complicaciones crónicas de la diabetes en USA American Diabetes Association. Economic Consequences of Diabetes Mellitus in the US in Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1998:1-14. Total costos US $12 billion Otros Enfermedad oft á lmica Enfermedad cardiovascular Enfermedad renal Enfermedad neurol ó gica Enfermedad vascular perif é rica 64% Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2

15 Del paradigma a la realidad clínica Cuando empieza a andar el reloj del riesgo cardiovascular en DM 2?

16 Ticking Clock (Hipótesis) WHO. Diabetologia. 1985;28: Haffner SM, et al. JAMA. 1990;263: Para Complicaciones cardiovasculares Complicaciones microvasculares El reloj empieza a andar El reloj empieza a andar Antes de establecerse la hiperglucemia En el momento de establecerse la hiperglucemia Del paradigma a la realidad clínica Cómo demostrar esta hipótesis?

17 De acuerdo con el Ticking Clock, el estudio del Corazón de San Antonio y el Dr. Brownlee … una 1.Glicemia de ayunas 126 mg/dl. O 2. Glucosa plasmática 2h- post 200 mg/dl durante un TTOG que son los puntos de corte de la ADA 2010 (y otras guías) para el diagnostico de Diabetes Tipo 2 … Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010 podrían ser tardíos desde el punto de vista cardiovascular para algunos pacientes … o para muchos?

18 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? por que estos puntos de corte están basados en complicaciones microvasculares las cuales pueden aparecer más tarde que las CV In 1997, the first Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus examined data from three cross-sectional epidemiologic studies that assessed retinopathy. The studies demonstrated glycemic levels below which there was little prevalent retinopathy and above which the prevalence of retinopathy increased in an apparently linear fashion. The analyses helped to inform a then-new diagnostic cut point of 126 mg/dl for FPG and confirmed the long-standing diagnostic 2-h PG value of200 mg/dl Síííííííííí íííííííííí + Veamos que muestran los estudios clínicos

19 Glucosa y eventos cardiovasculares Meta-análisis: 20 estudios; n= sin DM 2; 12.4 años Coutinho M, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 1999;22: Relative Risk Glucemia 2-h post (G 2-h) mg/dL Relative Risk Glucemia de ayunas (GA) mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? Referencia: 75 mg/dL G Ayuno Alterada: mg/dL GA 110 Vs 75 mg/dL: 33% eventos CV Referencia: 75 mg/dL ITG: mg/dL G 2-h 140 Vs 75 mg/dL: 58% eventos CV

20 Entonces qué vamos a hacer para detener esta epidemia de muertes prematuras y eventos cardiovasculares en DM 2 ? !Prevenir, prevenir, prevenir! 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente?

21 Recomendaciones 1. Identificar tempranamente pacientes de alto riesgo (Historia Clínica – Encuesta de Riesgo). 2. Evaluar su nivel de riesgo (Paraclínicos, Glucemia, Perfil lipídico). 3. Intervenir temprano para disminuir su riesgo. 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente?

22 !URGENTE!: identificar tempranamente y determinar el riesgo Guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular diseases. Eur Heart J (2007) doi: /eurheartj/ehl260

23 Paso 2. Evaluar su nivel de riesgo Glucosa plasmática Glucemia en ayunas (GA)Glucemia en ayunas (GA) Si GA es mg/dL: hacer una glucemia 2-h con 75 gr de glucosa anhidraSi GA es mg/dL: hacer una glucemia 2-h con 75 gr de glucosa anhidra !!!Nota: Esta secuencia determina casos de GAA, ITG, GAA + ITG o Diabetes asintomática que la sola GA NO detecta!!! GAA: Glicemia alterada de ayunas ITG: Intolerancia a la glucosa 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:

24 Paso 3. Intervenir para reducir su riesgo Cambios en estilo de vida Perdida de peso de 5%-7% del peso inicial Perdida de peso de 5%-7% del peso inicial –Perdida gradual semanal kg para evitar perdidas de peso dramáticas en corto plazo con valor limitado en el largo plazo. Actividad física Actividad física –Moderada: al menos 30 min el mayor número de días (caminar de prisa, nadar, danza, ciclismo, etc) –Caminata diaria por al menos 30 min, reduce riesgo DM 2 en 35-40% –Asesorar a pacientes en contraindicaciones y en inicio gradual para los sedentarios 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:

25 Paso 3. Intervenir para reducir el riesgo Intervención farmacológica Metformina mg, dos veces al día (según tolerabilidad)*, si cambios en estilo de vida solos no son suficientes para alcanzar la reducción de peso deseada y/o para mejorar la tolerancia a los carbohidratos Metformina mg, dos veces al día (según tolerabilidad)*, si cambios en estilo de vida solos no son suficientes para alcanzar la reducción de peso deseada y/o para mejorar la tolerancia a los carbohidratos Otros medicamentos Otros medicamentos –Acarbosa si es tolerada –Rosiglitazona muestra resultados promisorios, pero también preocupaciones por riesgo de falla cardiaca y ganancia de peso, por lo que no se recomienda rutinariamente * Metformina XR: mejor tolerabilidad vs metformina estándar 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:

26 Que hacer con los pacientes con DM 2 recién diagnosticada?

27 ADA/EASD 2010 Por qué metformina como 1era opción en DM 2 recién diagnosticada?

28 Muertes por diabetes Mortalidad total Infarto del miocardio HbA1C *Comparado con terapia convencional Cambio en el riesgo* 42% 36% 39% 0.6% (8.0%-7.4%) P Cambio en el riesgo* 20% 8% 21% 0.9% (7.9%-7.0%) P Metformina Intensivo (n=342) Sulfonilúrea / Insulina Intensivo (n=951) DM 2 recién diagnosticada en UKPDS 33 y 34 UKPDS 33. Lancet.1998;352: UKPDS 34. Lancet 1998;352: Cómo explicar?: La superioridad de la metformina intensiva (2000 mg/día) Vs SU/Insulina intensiva en la reducción del riesgo de muerte e infarto de miocardio con menor reducción de HbA 1C ? RI e hiperinsulinemia: principales determinantes del riesgo CV

29 UKPDS 34: 0.6% de reducción promedio en la HbA 1C con metformina durante los 10 años de seguimiento Punto final Muertes por DM 2 (CV) Infarto de Miocardio Esperado (1) (UKPDS 35) 13% 8% Real (2) (UKPDS 34) 42% 39% (1) UKPDS 35. BMJ 2000; 321: ; (2) UKPDS 34. Lancet 1998; 352: Reducción de riesgo por Metformina Factor x 3 x 5 UKPDS 35: cada 1 % de reducción en HbA 1C reduce 21% el riesgo de muerte CV, 14% el riesgo de IM y 12% el riesgo de ACV. En DM 2 recién diagnosticada cómo explicar la reducción por parte de la metformina (2000 mg/día) de la muerte prematura y el IM mas allá de lo esperado por el solo control glucémico en UKPDS 35?

30 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359: Un efecto de memoria cardiometabólica de la metformina + su uso temprano e intensivo ( 2000 mg/día) + la sinergia entre sus múltiples mecanismos a nivel micro y CV*, podrían explicar sus beneficios sostenidos a largo plazo frente muerte prematura y el IM en pacientes con DM 2 recién diagnosticada. Cómo explicar en DM 2 recién diagnosticada la protección sostenida por más de 20 años de la metformina (2000 mg/día) frente a la muerte prematura y el IM? * Investigadores UKPDS 80 enfatizan en que la reducción de los AGEs tuvo un papel muy importante en la reducción del riesgo CV.

31 Hablemos de prevención del riesgo cardiovascular en DM 2 Es posible alcanzar una mayor reducción del riesgo de muerte prematura y CV que lo alcanzado por la Metformina en UKPDS 34? Sííííííííííííííí

32 UKPDS 34/80 y STENO 2 Confirmaron que para lograr una significativa reducción del riesgo CV y muerte prematura CV en DM 2, es necesario trascender el enfoque marcadamente glucocéntrico y considerar una intervención multifactorial (Cambios en EV + HTA, lípidos, ASA, cigarrillo), en la cual es fundamental la metformina. Estos estudios, también confirmaron que una intervención multifactorial es necesaria para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares (nefro y retinopatía).

33 Se deben tratar de manera similar los pacientes con DM 2 y enfermedad cardiovascular y DM 2 recién diagnosticada sin enfermedad cardiovascular? !!!!Noooooooooooooo!!!!

34 Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) n: , 35.6% con eventos CV - Edad 62.2 años; 10 años DM2 Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) n: , 35.6% con eventos CV - Edad 62.2 años; 10 años DM2 Eventos cardiovasculares Muerte 1% en A 1C incrementa el riesgo de 18% 12-14% Hipótesis: una terapia intensiva para alcanzar una A 1C cercana a la normalidad (A 1C <6.0%) podría ser superior a una terapia estándar (A 1C %) para reducir dichos eventos y la muerte, en pacientes con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CV. Hay una estrecha relación entre el nivel de HbA 1C y el riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en DM 2 ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: HbA1C: entre más bajo… mejor?

35 ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358: HbA1C: entre más bajo… mejor? !!! NO siempre!!! Lecciones del ACCORD Lecciones del ACCORD 1. Alcanzar una A 1C 7.5% en p acientes con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CV, puede ser mas beneficioso en términos de reducción del riesgo de muerte por cualquier causa y por causa CV, que una A 1C cercana a la normalidad ( A 1C 6.0%).

36 HbA1C: entre más bajo… mejor? Resultados VADT Población total: 8.4% en la terapia estándar y 6.9% en la terapia intensiva. 2. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en ninguno de los componentes del punto final primario o en la frecuencia de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares. 3. Tampoco hubo diferencia significativa en las complicaciones microvasculares. 4. La frecuencia de eventos adversos, predominantemente de hipoglucemia fue 17.6% en la terapia estándar y 24.1% en la terapia intensiva. Población total: 1. Promedio de HbA 1C de 8.4% en la terapia estándar y 6.9% en la terapia intensiva. 2. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en ninguno de los componentes del punto final primario o en la frecuencia de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares. 3. Tampoco hubo diferencia significativa en las complicaciones microvasculares. 4. La frecuencia de eventos adversos, predominantemente de hipoglucemia fue 17.6% en la terapia estándar y 24.1% en la terapia intensiva. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2008;358:

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