Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo

Presentación del tema: "Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo"— Transcripción de la presentación:

1 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo
XXXV Congreso Nacional de la SEN Málaga , Octubre 2005

2 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo
La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

3 La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes
Existe una fuerte asociación multifactorial entre hipertensión y diabetes solo explicada en parte por el incremento paralelo de la hipertensión, obesidad y diabetes con la edad. Se ha hipotetizado si la insulina /resistencia a la insulina contribuye en la patogénesis de la hipertensión. Parientes de 1er grado normotensos de hipertensos tienden a presentar una mayor resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es un atractivo candidato para ayudar a explicar la frecuente asociación de hipertensión, diabetes y obesidad. Hypertension and diabetes mellitus have been shown to exhibit a complex and multifactorial interrelationship. As part of this, the incidence of diabetes is enhanced in hypertensive patients and this finding is only in part explained by the higher percentage of overweight and obese patients in both populations. Por lo tanto los pacientes hipertensos son pacientes con un riesgo elevado de desarrollar diabets 4. Shapiro AP, Bendek TG, Small JL. Effect of thiazides on carbohydrate metabolism in patients with primary hypertension. N Engl J Med 1961; 265: 1028–1033 5. Wolff FW, Parmely WW, White K, Okun R. Drug-induced diabetes: diabetogenic effect of long-term administration of benzothiadiazines. J Am Med Assoc 1963; 185: 568–574 6. Beckenridge A, Welborn TA, Dollery CT, Fraser R. Glucose tolerance in hypertensive patients on long-term diuretic therapy. Lancet 1967; 1: 61–64 7. Kohner EM. Effect of diuretic therapy on glucose tolerance in hypertensive patients. Lancet 1971; 1: 986–990 8. Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension Adverse reactions to bendrofluazide and propranolol for the treatment of mild hypertension. Lancet 1981; 2: 539–543 9. Helgeland A, Leren P, Foss OP, Hjermann I, Holme I, Lund- Larsen PG. Serum glucose levels during long-term observation of treated and untreated men with mild hypertension: the Oslo study. Am J Med 1984; 76: 802–805 10. Bentsson C, Blohme G, Lapidus L et al. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes? Br Med J 1984; 289: 1495–1497 11. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents. Propranolol or hydrochlorothiazide alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension 1985; 7: 1008–1016 12. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I, Aberg H. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes in predisposed men. Br Med J 1989; 298: 1147–1152 13. Fletcher AE. Adverse treatment effects in the trial of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly. Am J Med 1991; 90: 42–44 14. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Antihypertensive drug therapy and the initiation of treatment for diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993; 118: 273–278 15. Samuelsson O, Hedner T, Berglund G, Persson B, Andersson OK, Wilhelmsen L. Diabetes mellitus in treated hypertension: incidence, predictive factors and the impact of non-selective b-blockers and thiazide diuretics during 15 years treatment of middle-aged hypertensive men in the Primary Prevention Trial Goteborg, Sweden. J Hum Hypertens 1994; 8: 257–263

4 Resistencia insulina/ obesidad
Factores Genéticos Resistencia insulina/ obesidad Factores ambientales Proliferación células endoteliales renales Leptina ↑Presión hidrostática intrarrenal ↑ AGL y Lípidos ↓ Actividad ANP ↑ Acividad SRAA ↑ Actividad SNS ↑ Glucosa ↑ Insulina ↑ Reabsorción de Na Retención líquidos Expansión volumen Glicación de proteinas glomerulares There appears to be a common genetic predisposition to both insulin resistance and hypertension. Furthermore, insulin resistance/hyperinsulinemia contributes to the elevated BP through several mechanisms, one of which is tissue angiotensin II (AngII) and aldosterone actions, leading to vascular resistance to the effects of insulin. Dilatación vascular renal ↑ FG y presión intracapilar F A. El-Atat, J Am Soc Nephrol, 2004 Glomeruloesclerosis e Insuficiencia renal Hipertensión

5 Acciones hemodinámicas de la insulina
Hiperinsulinemia compensadora Insulina Resistencia Reabsorción sodio Activación bomba de cationes ET-1 Activación SNC NO ↑Volumen plasmático Vasoconstricción Vasodilatación + - Los efectos hemodinámicos de la insulina pueden ser tanto vasodilatadores como vasoconstrictores. La resistencia metabólica a la insulina puede dañar la producción de NO inducida por la insulina mientras que la hiperinsulinemia compensadora promueve acciones pro hipertensivas. La resistencia selectiva a la insulina en la vasculatura puede crear un disbalance entre el efecto vasoconstrictor y vasodilatador de la insulina lo que contribuye al desarrollo de hipertensión

6 Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)
Our data show that neither insulin resistance nor insulinemia was related to hypertension in patients with diabetes of any ethnic group. Lean hypertensive patients with diabetes more insulin resistant than normotensive counterparts. Insulin resistance, but not insulinemia, was weakly but significantly related to hypertension and BP in subjects without diabetes. This weak association argues against a major role for insulin resistance in the regulation of blood pressure or pathogenesis of hypertension. This is especially true in individuals with type 2 diabetes in whom neither insulin resistance nor insulinemia were related to hypertension or BP. Saad MF. Hypertension. 2004;43:

7 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo
La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

8 La Reducción de la PA La Reducción de 5-6 mmHg en PAD durante 5 años1:
↓ 40% ACVA ↓ 15% Eventos Coronarios La Reducción de 10 mmHg en PAS durante 4 años2: ↓ 18% Mortalidad CV ↓ 26% Complicaciones CV ↓ 30% ACVA ↓ 23 % Eventos Coronarios Until recently, the consensual interpretation of the evidence produced by the outcome trials in hypertensive patients3–39 was that blood pressure is a risk factor amenable to intervention, lower levels leading to fewer complications. Placebo-controlled trials of antihypertensive drug treatment in middle-aged or older hypertensive patients predominantly with diastolic hypertension proved that a 5–6 mmHg decline in diastolic pressure maintained over 5 years diminished the incidence of stroke by nearly 40% and that of coronary endpoints by 15%. Similarly, in older patients with isolated systolic hypertension, pharmacological intervention during 4 years reduced systolic pressure on average by 10 mmHg and decreased cardiovascular mortality by 18%, all cardiovascular complications by 26%, stroke by 30%, and coronary events by 23%.2 1.- Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272–98. 2.- Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865–72. 1 Collins R, MacMahon S. Br Med Bull 1994;50:272–98 2 Staessen JA. Lancet 2000;355:865–72.

9 Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza y uso de otros hipotensores.
Modelo 2: Modelo 1 + BMI, I. Cintura/cadera, educación, tabaco, alcohol y actividad física. Modelo 3: Modelo + PAS, PAD, insulina en ayunas, hipercolesterolemia, enfermedad CV, ERC, historia familiar de diabetes

10 Efectos metabólicos del Carvedilol y Metoprolol en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión Estudio GEMINI (Cambio respecto basal: 0.02%, p=0,65) (Cambio respecto basal: 0.15%, p=0,001) El estudio GEMINI es un estudio aleatorizado para comparar los efectos de 2 diferentes betabloqueantes sobre el control glucémico y otros factores de riesgo en una cohorte de pacientes de características similares a los pacientes del estudio UKPDS. El estudio demostró diferencias en la estabilización de la glucemia y mejoría en la resistencia a la insulina entre el grupo carvedilol comparado con el grupo metoprolol a las dosis necesarias para controlar la TA. Carvedilol estabilizó la hemoglobina glicosilada y mantuvo menor resistencia a la insulina medido por HOM y disminuyó la microalbuminuria comparado con metoprolol. Todos los pacientes mantenian tratamiento con bloqueantes del SRA. Incremento del 1% de la HbA1c fue mas de 2 veces frecuente en el grupo metoprolol comparado con el grupo carvedilol. En el grupo Metoprolol los TG se incrementaron un 13% (p<0.01) mientras que en grupo metoprolol no existió talefecto. El efecto sobre la PA fue similar en ambos grupos. Carvedilol redujo la albuminuria Nº de Participantes: 1235 Carvedilol 454 390 449 452 453 Metoprolol 654 550 643 655 657 Bakris GL. JAMA 2004, 292:

11 Comparación tratamiento Carvedilol / Metoprolol Estudio GEMINI
Grupo Carvedilol Grupo Metoprolol R.R (IC 95%) P Reducción resistencia insulina (HOMA-IR) -9,1% -2,0% -7,2% (-13,8 a -0,2) <0,004 Incremento HbA1c >0,5% 22% 30% 0,64 (0,49-0,85) <0.002 Incremento HbA1c >1% 7% 14,2% 0,46 (0,3-0,7) <0,001 Reducción EUA (albúmina/creatinina) -14,0 % +2,5% -16,2% (25,3-5,9) <0.03 Desarrollo de microalbuminuria 6,4% 10,3% 0,6 (0,36-0,70) <0,04 Ambos betabloqueantes fueron bien tolerados con una reducción de PA similar. Todos los pacientes recibian bloqueantes del SRA y la tasa de otros tratamientos hipotensores y estatinas fue similar en ambos grupos. In embargo el grupo de pacientes tratados concarvedilol mostraron: Reducción de la resistencia a insulina medido por HOMA-IR: 9,1% enel grupo carvedilol y 2 % enel grupo metoprolol: Diferencia entre grupo -7,2% (IC 95% -13,8 a -0,2; p<0,004) Incremento en HA1c superior al 5% sucedió en 30% de los pacientes con metoprolol y 22% en los pacientes del grupo carvedilol (rr 0,64, IC 95% 0,49-0,85; p<0,002) Incremento del 1% 14,2% comparado con 7% en el grupo carvedilol RR 0,46 (95% IC 0,3-0,7; p<0,001) Reducción de la eliminación urinaria de albúmina (albúmina/creatinina) un 16% mas en grupo tratado con carvedilol comparado con grupo metoprolol Pacientes que desarrollan microalbuminuria 6,4% en grupo tratado con carvedilol y un 10,3% en grupo metoprolol (riesgo relativo 0,60 (IC: 0,36-0,7; p<0,04)

12 Angiotensina II

13 LIFE: Diabetes de inicio reciente
23 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. Intención de tratamiento Losartán Atenolol Atenolol (n = 3.979) Losartán (n = 4.019) Mes del estudio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 Reducción del riesgo ajustado %, p <0,001 Reducción del riesgo no ajustado 25%, p <0,001 Tasa de criterio de valoración Diapositiva 23. LIIFE: Diabetes de inicio reciente En los pacientes tratados con losartán se documentó una incidencia menor (25%) de diabetes mellitus de inicio reciente, que en los pacientes a quienes se administró atenolol, siendo la diferencia entre grupos muy significativa (p <0,001).1 Como la reducción de la presión arterial fue equivalente en ambos grupos terapéuticos, esta disminución del riesgo de diabetes de inicio reciente sugiere que losartán ejerce un beneficio adicional más allá del control de la presión arterial.1 Los hallazgos del estudio LIIFE sobre diabetes de inicio reciente son interesantes si se tienen en cuenta los resultados del ensayo RENAAL ("Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan" [Disminución de los criterios de valoración en pacientes con DMNID con el Antagonista de la Angiotensina II Losartán]) en el que la adición de losartán al tratamiento convencional disminuyó significativamente el riesgo (16%) del criterio de valoración principal combinado, compuesto por duplicación de la concentración sérica de creatinina, insuficiencia renal crónica terminal o muerte, respecto a placebo y tratamiento convencional (p = 0,02).6 El estudio RENAAL también demostró por primera vez una reducción estadísticamente significativa del 28% de la insuficiencia renal crónica terminal (p = 0,002) y un beneficio cardioprotector de losartán, con una reducción del 32% del riesgo de primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (p = 0,005) en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía.6 El estudio LIIFE ha mostrado que realmente importa cómo trata usted a sus pacientes con hipertensión: Con el estudio LIIFE, losartán ha demostrado ser el único fármaco antihipertensivo con superioridad demostrada frente a otro antihipertensivo, atenolol, para disminuir el riesgo de morbilidad y mortalidad CV combinadas (criterio compuesto de muerte CV, IM y accidente vascular cerebral) en pacientes hipertensos con HVI.1 Se han evaluado inhibidores de la ECA y calcioantagonistas frente a betabloqueantes, diuréticos o ambos, en otros ensayos clínicos, y no ha sido posible demostrar ningún beneficio adicional sobre la morbilidad y mortalidad CV, más allá de la proporcionada por los betabloqueantes y los diuréticos.35 Los análisis han demostrado que la reducción de la PA y la regresión de la HVI explicaban sólo parcialmente el beneficio superior apreciado con losartán. Esto sugiere que los mayores beneficios cardiovasculares observados en este estudio podrían ser el resultado de efectos específicos del bloqueo de receptores AT1

14 New-onset diabetes (n=362) ALPINE
No of patients HCTZ 9 Candesartan p<0.05 8 7 6 5 Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden Efficacy evaluation. To compare the long term effect on glucose + lipid metabolism and QoL in newly detected hypertensives randomised to: hydrochlorothiazide + atenolol (84%) candesartan + felodipine (71%) No cross-over 4 3 2 1 Lindholm LH, J Hypertens 2003

15 Mean change of 2-h OGTT in a sub-sample from baseline to 12 months (n=98)
S-insulin P-glucose S-insulin/P-glucose (mlU/L) (mmol/L) p<0.001 4 30 1 p<0.01 p<0.001 3 20 0.5 2 10 1 -1 -10 -0.5 HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan Baseline months Lindholm LH, J Hypertens 2003

16 CHARM-Overall: New diagnosis of diabetes mellitus
Proportion of patients (%) 12 202 (7.4%) 10 Placebo p=0.020 8 163 (6.0%) 6 Candesartan 4 Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure Symptomatic heart failure for at least 4 weeks (New York Heart Association Class II-IV) In patients not having DM (n=5,436) at study entry a new diagnosis of DM was reported by the investigator based on fasting blood or plasma glucose, on oral glucose tolerance or on random glucose CHARM Alternative: n=2028 LVEF £40%, ACE inhibitor intolerant CHARM Added: n=2548 LVEF £40%, ACE inhibitor treated CHARM Preserved: n=3025, LVEF >40%; ACE inhibitor treated/not treated. Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation 2 HR 0.78 ( ) years 1.0 2.0 3.0 3.5 Candesartan Placebo

17 Cardiovascular Therapies and Risk for Development of Diabetes
CAPPP STOP-2 HOPE INSIGHT. LIFE ALLHAT ANBP-2 SCOPE ALPINE CHARM INVEST pacientes 94% de los pacientes tenían una edad ≥ 60 años pacientes no tenían diabetes en la visita basal negros y “Hispanicos” Seguimiento de 1 a 8 años. Because CV disease, particularly coronary artery disease (CAD), and its risk conditions are life long, patients will require use of CV medications for many years. This prolonged medication exposure has led to questions regarding the potential of certain drugs to protect against or hasten diabetes development Primarily thiazide diuretics and beta-blockers (BBs) CAPPP , Lancet 1999;353:611–6. Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751–6. INSIGHT. Lancet 2000;356:366–72 (LIFE. Lancet 2002;359:995–1003. ALLHATJAMA 2002;288:2981–97. SCOPE J Hypertens 2003;21:875–86. ALPINE J Hypertens 2003;21:1563–74. CHARM Lancet 2003;362:759–66. (INVEST JAMA 2003;290:2805–16 Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

18 % Reducción de DM “de novo” en ensayos clínicos controlados por grupos de tratamiento
IECA ó ARA 2 CA + IECA ó ARA 2 CA SOLO Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

19 Potencial diabetogénico de las combinaciones de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes en pacientes hipertensos A meta-analysis of available trials 0,5 0,6 0,8 1 1,25 1,67 2 Riesgo Relativo Favorece nuevos Trial Paño N Seg Edad Riesgo Sec TB ALLHAT 2002 21.294 4,9 67 29 T 41% CAPPP 1999 10.413 6,1 53 6 TóB INSIGHT 2000 5.019 3,5 65 14 40% INVEST 2003 16.176 2,7 66 B 60% LIFE 7.998 4,8 18 58% NORDIL 10.154 4,5 60 9 48% STOP-H2 5.985 5,0 76 33 29% TOTAL 76959 36 581 Clásicos RR 95%IC 0.77 ( ) 0.89 ( ) 0.70 ( ) 0.85 ( ) 0.75 ( ) 0.87 ( ) 0.97 ( ) 0.81 ( ) pharmacological management of hypertension have reported an increase in new-onset diabetes mellitus when comparing certain older and newer treatment regimens. Thiazide-type diuretics (thiazides) and beta-blockers have been individually implicated, but these drugs are frequently combined, and the magnitude of risk associated with their combined use has not been quantified. The results suggest that the routine combined use of a thiazide with a beta-blocker should be questioned in the early management of hypertension, particularly in patients who are at increased risk of developing new-onset diabetes. beta-blockers increase insulin resistance and thiazides reduce insulin secretion 1. From medical database and published review searches, two reviewers independently selected studies and abstracted data. 2. Randomized controlled trials evaluating stepped drug treatment for essential hypertension were included if: (i) including an arm beginning with a thiazide-type diuretic or beta-blockerand subsequently adding the other drug when necessary; (ii) assessing cardiovascular outcomes; (iii) reporting new-onset diabetes; and (iv) of at least 1 year duration. 3. Patients in trials with diabetes at enrolment were excluded from our analysis. 40 368 Nuevos Favorece clásicos Mason JM. J Hypertens 2005;23:1777–1781

20 Estudio T  B Diab Novo Nuevos Ttos Dur. Años p NNT NNT/año NNT/30 a CAPPP 5230 380 5183 337 6,1 0,39 125 763 25 INSIGT 2511 137 2508 96 3,5 0,01 59 207 7 LIFE 3979 319 4019 241 4,8 0,001 50 240 8 ALHAT 2 amlodip 6766 295 3954 132 2 0,006 91 182 6 4 amlodip 302 154 4 0,04 167 668 23 2 lisino 4096 101 <0,1 53 106 4 lisino 119 <0,01 63 252 INVEST 11309 589 11267 499 2,7 <0,05 338 11 HOPE 2883 155 2837 102 5 <0,001 56 280 9 HOPE trial, ACE inhibition—when compared with placebo—was associated with significantly less new-onset diabetes in a population at high cardiovascular risk, in which betablockers and diuretics were used at a rate of 40 and 15%, respectively.

21 Structure Activity Relationship
Losartan Irbesartan Telmisartan cLogD = 0,64 cLogD = 1,28 cLogD = 4,6 Lipophilicity, Potency Eprosartan no PPAR Activation

22 AT1-Receptor Blockers Activate PPAR
EC50 Pioglitazone 0.2 mmol/L EC50 Telmisartan mmol/L EC50 Irbesartan mmol/L EC50 Losartan >50 mmol/L Schupp M et al., Circulation 2004, 109:

23 Efecto de ARA-2 sobre PPARg
Los agonistas del PPAR-gamma pueden mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir los niveles de triglicéridos y disminuir el riesgo de aterosclerosis. Este estudio examinó la capacidad de diferentes ARA para activar los PPAR-g en una determinación con transfección transitoria en células1. Esta determinación elimina la interferencia de los receptores nucleares endógenos. En los resultados que se muestran aquí cada ARA se aplicó a razón de 10 mmol/L. Telmisartan fue el único ARA en mostrar una activación intensa (27 veces), aunque irbesartan mostró una activación ligera (2 a 3 veces). En comparación, en esta determinación los antagonistas del PPAR-g muestran una activación de ~140-veces). Telmisartan también fue el único ARA que activó el PPAR-g cuando se probó a concentraciones menores que pueden alcanzarse fisiológicamente (1–5 mmol/L). Por lo tanto, telmisartan actúa como un agonista parcial del PPAR-g. 1.Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARg-modulating activity. Hypertens 2004;43:993–1002 Benson et al. Hypertens 2004;43:993–1002

24 Tratamiento de la HTA y DM de Novo
Tratamientos con posibilidad de incrementar la aparición de diabetes mellitus (Tiazidas y Betabloqueantes) Tratamientos metabólicamente neutros (Calcioantagonistas) Tratamientos que reducen la aparición de diabetes mellitus (IECA y ARA II). Nuevos mecanismos de protección en algunos de estos agentes

25 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo
La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

26 The Uppsala Study: Estudio multivariante de las variables identificadas como factores de riesgo de IAM después de los 60 años Excluyendo proinsulina Incluyendo proinsulina Riesgo relativo p Con Tratamiento Antihipertensivo (n=291) Cambio en glucosa 1.50 ( ) 0.0001 1.29 ( ) 0.01 Relación LDLc/HDLc 1.32 ( ) 0.004 1.28 ( ) 0.02 Pro-insulina intacta NA 1.33 ( ) 0.05 Sin Tratamiento Antihipertensivo (n=1358) 1.04 ( ) 0.72 0.99 ( ) 0.98 Relación LDLc / HDLc 1.42 ( ) >0.0001 1.39 ( ) Cambio en PAS 1.24 ( ) 1.26 ( ) 0.04 1.38 ( ) 0.0016 In the multivariate analysis the impact of increase in fasting blood glucose on the risk of myocardial infarction declined when proinsulin was added to the models, indicating that insulin resistance at baseline, for which proinsulin may be a marker, partly explains the predictive power of the induced increase in fasting blood glucose in hypertensive patients. However, when the impact of insulin resistance (proinsulin concentration) was taken into account the deleterious effect of the increase in fasting glucose was still significant, indicating that both insulin resistance and the metabolic consequences of the antihypertensive treatment could be deleterious. Blood glucose may also directly affect the development of arteriosclerosis by impairing endothelial function. Dunder K. BMJ 326:681-84, 2003

27 Glucemia & Eventos CV Meta-Regression Analysis
20 estudios personas. Seguimiento medio 12,4 años (4-18 años) personas-años Glucemia basal y glucemia postpandrial 3.707 eventos CV tabulados según glucemia basal Glucemia 75 mg/dl (4.2 mmol/L) RR = 1 Los individuos con DM tienen un riesgo de enfermedad CV de 2-4 veces mayor que los individuos no diabéticos. Estudios epidemiológicos sugieren que en personas con diabetes tipo 2, la mortalidad CV está relacionada con el grado de hiperglucemia. Los autores realizaron un meta-análisis de una cohorte de estudios que exploraban la relación entre glucemia e incidencia de eventos cardiovasculares. Los estudios restrigidos a pacientes diagnosticados de diabetes se retiraron del análisis para explorar mejor la relación entre glucemia y eventos CV en todos los rangos de glucemia Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999;22:

28 G & Eventos CV: Meta-Regression
2 h Glucosa Glucosa Ayunas Riesgo Relativo RR El análisis de los estudios revela una relación progresiva entre la glucemia inicial y tras 2 horas de sobrecarga con la presencia de eventos CV en los 12 años de seguimiento. Esta relación se mantiene para niveles de glucemia que están por debajo del umbral del diagnostico de DM. El umbral de glucemia definido para el diagnostico de diabetes se escogió basado en el riesgo de desarrollar retinopatía y enfermedad renal, sin tener en cuenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. Si existe un umbral de glucemia para desarrollar enfermedad cardiovascular, este debe ser más bajo del establecido para el diagnostico de diabetes y del de intoleracia a la glucosa. NB: 2 h G=140: RR=1.58 ( ) Ayunas G=110: RR=1.33 ( ) Después de retirar todos DM: P = for 2 h G P = 0.06 for FPG Coutinho M, Gerstein HC et al. Diabetes Care. 1999;22:

29 Glucemia en ayunas vs. ECV Estratificado por sexo y ajustado por edad
4.0 2.0 1.0 0.5 Total ACV Total CI Muerte CV Riesgo (95% IC) Riesgo: 21% (IC 18-24) incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 23% (IC 19-27) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 19% (CI 15-22) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 Glucosa en ayunas Diabetes Care 2004: 2836

30 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo
La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

31 Estadios de la Diabetes tipo 2 en relación con la función de las células-ß
UKPDS: Pérdida progresiva de células-ß 100 Pacientes tratados con Insulina, Metformina, Y Sulfonylureas 75 Rejuvenecimiento Preservación Función células-ß(%) 50 En la mayoría de los casos la diabetes tipo 2 está precedida de años de resistencia a la insulina. El descenso en la producción de insulina ante un incremento de la resistencia a la insulina resulta en el desarrollo de alteración de la tolerancia a la glucosa, seguido por estadios precoces de diabetes tipo 2 en los cuales los niveles de glucemia postprandiales se encuentran en el rango diabético, pero los niveles de glucemia en ayunas son todavía normales. Y que eventualmente progresarán al desarrollo de diabetes. La diabetes tipo 2 es el resultado de la combinación de resistencia a la insulina y la incapacidad de las células beta para producir suficiente insulina para vencer la resistencia a la insulina. Datos del estudio UKPDS usando el modelo HOMA B, muestran que sólo permanece el 50% de la función de las células beta en el momento del diagnostico de la diabetes tipo 2 y que, seis años más tarde sólo permanece el 25% y que aproximadamente a los 10 años sólo persistirá un 10% haceindo imprescindible el tratamiento con insulina, cualquiera que sea el tratamiento recibido (cambios de estilo de vida, metformina, sulfonilureas, o insulina). Basados en la evidencia de una apoptosis acelerada como causa de la pérdida de las células beta pancreáticas en la diabetes tipo 2, podría esperarse que el tratamiento que interfiera con esta apoptosis podría preservar o al menos desacelerar la pérdida de células beta. Las medicaciones que pudieran potencialmente incrementar la formación de células beta desde los conductos pancreáticos podrían compensar la pérdida de células beta producidas por apoptosis acelerada. Estos tratamientos podrían pues desacelerar, preservar o incluso rejuvenecer la función de las células beta pancreáticas. Desaceleración 25 IGT Hiperglucemia postprandial Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Fase II Diabetes Tipo 2 Fase III -12 -10 -6 -2 2 6 10 12 Años desde el diagnóstico Bell DSH, The Endocrinologist 2004

32 A Century of Diabetes Care
DCCT UKPDS Sulfonylureas Alpha-glucosidase Inhibitors Biguanide Glitazones Meglitinides Insulin therapy 1920 Type 2 2000 1900 1950 Diet Type 1 Pump therapy Human insulin Insulin analogs First human treated NPH insulin Slide Index DI0005 L: A,B,C,D,E DISCUSSION POINTS: Click 1: Type 1 diabetes bars appear Since its discovery in 1921, the only therapy available for type 1 diabetes has been insulin. Improvements in insulin delivery have included pump therapy (1970s), transition from animal to human insulin (1980s), and the introduction of rapid-acting (1990s) and long-acting (2000s) insulin analogs. Click 2: Type 2 diabetes bars appear Although insulin has been available for the treatment of type 2 diabetes since the 1920s, the major development has been the introduction of a number of oral agents: Sulfonylureas, the first available class of oral hypoglycemic agents (1950s). Metformin (biguanides), although available in Europe for many years, only available in the US since 1995. Alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinediones (glitazones) and meglitinides, agents introduced more recently Click 3: Arrows appear noting publication of landmark studies (DCCT and UKPDS) These studies have furthered our overall understanding of diabetes: Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) – N Engl J Med 1993; 329: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) – Lancet 1998; 352: SLIDE BACKGROUND: In type 2 diabetes: Oral agents are added to treat diabetes after failure of diet and exercise. Sulfonylureas, metformin, pioglitazone and acarbose can be used in combination with insulin. DCCT (type 1) background 1441 patients, mean age 27 years, A1C values of 8.8 to 9.0% 726 patients with no retinopathy and 715 with mild retinopathy were followed for 6.5 years Intensive insulin therapy delayed the onset and slowed the progression of diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. Intensive therapy resulted in a 2-3 fold increase in severe hypoglycemia UKPDS (type 2) background 3867 newly diagnosed patients with type 2 diabetes, median age 54 years, entry A1C value of 7.0% Intensive therapy by either SFUs or insulin substantially decreased the risk of microvascular complications but not macrovascular disease. Intensive treatment increased the risk of hypoglycemia

33 Koro CE. et al., Diab Care 2004; 27:17-20.
Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes HbA1c (%) 7.9% 7.7% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NHANES 88-94 NHANES 99-00 NHANES comparison 80s and 90s. The message here is that despite all improvements in therapy of type 2 diabetes we actually see no benefit for patients. Variety of explanations are possible but we need more data to better understand the problem. Koro CE. et al., Diab Care 2004; 27:17-20.

34 Conclusión 1 Hipertensión y diabetes están fuertemente relacionados
El tratamiento con Betabloqueantes y tiazidas puede favorecer la aparición de DM de novo No existen ensayos clínicos diseñados específicamente sobre este problema, por lo que los resultados presentados están sujetos a discusión El beneficio del tratamiento con hipotensores clásicos supera con mucho el riesgo inducido por los efectos secundarios The DREAM study [82], a large multicentre international, randomized, double- blind controlled trial aims to determine whether the ACE inhibitor ramipril and/or an insulin-sensitizing agent, the thiazolodinedione, rosiglitazone, will reduce the development of diabetes. A total of 4000 patients with impaired glucose tolerance will be recruited over an 18- month period and observed for more than 3 years after randomization. The NAVIGATOR study is also a multicentre, randomized, controlled trial and aims to determine whether the ARB (valsartan) and nateglinide, an insulin secretagogue, will prevent the development of type 2 diabetes in patients with glucose intolerance and established cardiovascular disease. The ongoing trial comparing the ARB, telmisartan, and the ACE inhibitor, ramipril, alone and in combination (ONTARGET) will compare the efficacy of both agents as either mono- or dual therapy in reducing cardiovascular risk [27,83]. As a secondary endpoint, the incidence of new-onset diabetes will also be investigated.

35 Conclusión 2 Los tratamientos con actividad sobre el sistema RAA parecen reducir la aparición de DM de novo al bloquear los efectos diabetogénicos de la AT II Algunos ARA 2 pueden reducir la resistencia a la insulina por su efecto activador PPAR Debemos implicarnos y ser mas agresivos en la prevención y tratamiento precoz de la hiperglucemia El umbral de diagnóstico de DM se ha establecido por la aparición de microangiopatía (retina/riñón) no por su efecto sobre la morbi-mortalidad cardiovascular