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Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo XXXV Congreso Nacional de la SEN Málaga, Octubre 2005.

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1 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo XXXV Congreso Nacional de la SEN Málaga, Octubre 2005

2 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

3 La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes Existe una fuerte asociación multifactorial entre hipertensión y diabetes solo explicada en parte por el incremento paralelo de la hipertensión, obesidad y diabetes con la edad. Se ha hipotetizado si la insulina /resistencia a la insulina contribuye en la patogénesis de la hipertensión. Parientes de 1 er grado normotensos de hipertensos tienden a presentar una mayor resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es un atractivo candidato para ayudar a explicar la frecuente asociación de hipertensión, diabetes y obesidad.

4 Factores Genéticos Resistencia insulina/ obesidad Factores ambientales Proliferación células endoteliales renales Leptina AGL y Lípidos Glucosa Insulina Actividad ANP Acividad SRAA Actividad SNS Presión hidrostática intrarrenal Glicación de proteinas glomerulares Reabsorción de Na Retención líquidos Expansión volumen Dilatación vascular renal FG y presión intracapilar Hipertensión Glomeruloesclerosis e Insuficiencia renal F A. El-Atat, J Am Soc Nephrol, 2004

5 Acciones hemodinámicas de la insulina Hiperinsulinemia compensadora Insulina Resistencia Insulina Reabsorción sodio Activación bomba de cationes ET-1Activación SNC NO Volumen plasmáticoVasoconstricciónVasodilatación + +-

6 Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Saad MF. Hypertension. 2004;43:

7 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

8 La Reducción de la PA oLa Reducción de 5-6 mmHg en PAD durante 5 años 1 : 40% ACVA 15% Eventos Coronarios oLa Reducción de 10 mmHg en PAS durante 4 años 2 : 18% Mortalidad CV 26% Complicaciones CV 30% ACVA 23 % Eventos Coronarios 2 Staessen JA. Lancet 2000;355:865–72. 1 Collins R, MacMahon S. Br Med Bull 1994;50:272–98

9 Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza y uso de otros hipotensores. Modelo 2: Modelo 1 + BMI, I. Cintura/cadera, educación, tabaco, alcohol y actividad física. Modelo 3: Modelo + PAS, PAD, insulina en ayunas, hipercolesterolemia, enfermedad CV, ERC, historia familiar de diabetes

10 Efectos metabólicos del Carvedilol y Metoprolol en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión Estudio GEMINI Bakris GL. JAMA 2004, 292: Nº de Participantes: 1235 Carvedilol Metoprolol (Cambio respecto basal: 0.02%, p=0,65) (Cambio respecto basal: 0.15%, p=0,001)

11 Comparación tratamiento Carvedilol / Metoprolol Estudio GEMINI Grupo CarvedilolGrupo Metoprolol R.R (IC 95%) P Reducción resistencia insulina (HOMA-IR) -9,1%-2,0% -7,2% (-13,8 a -0,2) <0,004 Incremento HbA 1c >0,5% 22%30% 0,64 (0,49-0,85) <0.002 Incremento HbA 1c >1% 7%14,2% 0,46 (0,3-0,7) <0,001 Reducción EUA (albúmina/creatinina) -14,0 %+2,5% -16,2% (25,3-5,9) <0.03 Desarrollo de microalbuminuria 6,4%10,3% 0,6 (0,36-0,70) <0,04

12 Angiotensina II

13 LIFE: Diabetes de inicio reciente B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, Intención de tratamiento Losartán Atenolol Atenolol (n = 3.979) Losartán (n = 4.019) Mes del estudio ,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0,10 Reducción del riesgo ajustado 25%, p <0,001 Reducción del riesgo no ajustado 25%, p <0,001 Tasa de criterio de valoración 23

14 New-onset diabetes (n=362) ALPINE p<0.05 No of patients Lindholm LH, J Hypertens 2003 HCTZ Candesartan

15 Mean change of 2-h OGTT in a sub-sample from baseline to 12 months (n=98) p< HCTZCandesartan HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan Baseline months (mlU/L) S-insulin/P-glucoseP-glucoseS-insulin (mmol/L) p< p< Lindholm LH, J Hypertens 2003

16 CHARM-Overall: New diagnosis of diabetes mellitus years p=0.020 HR 0.78 ( ) Placebo Candesartan (7.4%) 163 (6.0%) Candesartan Placebo Proportion of patients (%)

17 Cardiovascular Therapies and Risk for Development of Diabetes CAPPP STOP-2 HOPE INSIGHT. LIFE ALLHAT ANBP-2 SCOPE ALPINE CHARM INVEST pacientes 94% de los pacientes tenían una edad 60 años pacientes no tenían diabetes en la visita basal negros y Hispanicos Seguimiento de 1 a 8 años. Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

18 % Reducción de DM de novo en ensayos clínicos controlados por grupos de tratamiento IECA ó ARA 2 CA + IECA ó ARA 2 CA SOLO Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

19 Trial PañoNSegEdadRiesgoSec T B ALLHAT ,96729T41% CAPPP ,1536TóB INSIGHT ,56514T40% INVEST ,76629B60% LIFE ,86718B58% NORDIL ,5609TóB48% STOP-H ,07633TóB29% TOTAL Clásicos Potencial diabetogénico de las combinaciones de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes en pacientes hipertensos A meta-analysis of available trials 0,5 0,60,81 1,25 1,672 Riesgo Relativo Favorece nuevos Favorece clásicos RR95%IC 0.77( ) 0.89( ) 0.70( ) 0.85( ) 0.75( ) 0.87( ) 0.97( ) 0.81( ) Mason JM. J Hypertens 2005;23:1777– Nuevos

20 Estudio T B Diab Novo Nuevos Ttos Diab Novo Dur. AñospNNTNNT/añoNNT/30 a CAPPP ,10, INSIGT ,50, LIFE ,80, ALHAT 2 amlodip , amlodip , lisino <0, lisino <0, INVEST ,7<0, HOPE <0,

21 Structure Activity Relationship LosartanIrbesartan Eprosartan no PPAR Activation Telmisartan cLogD = 4,6cLogD = 1,28cLogD = 0,64 Lipophilicity, Potency

22 AT 1 -Receptor Blockers Activate PPAR AT 1 -Receptor Blockers Activate PPAR EC 50 Pioglitazone0.2 mmol/L EC 50 Telmisartan5.02 mmol/L EC 50 Irbesartan26.97 mmol/L EC 50 Losartan>50 mmol/L Schupp M et al., Circulation 2004, 109:

23 Efecto de ARA-2 sobre PPAR Benson et al. Hypertens 2004;43:993–1002

24 Tratamiento de la HTA y DM de Novo Tratamientos con posibilidad de incrementar la aparición de diabetes mellitus (Tiazidas y Betabloqueantes) Tratamientos metabólicamente neutros (Calcioantagonistas) Tratamientos que reducen la aparición de diabetes mellitus (IECA y ARA II). Nuevos mecanismos de protección en algunos de estos agentes

25 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

26 The Uppsala Study: Estudio multivariante de las variables identificadas como factores de riesgo de IAM después de los 60 años Excluyendo proinsulinaIncluyendo proinsulina Riesgo relativop p Con Tratamiento Antihipertensivo (n=291) Cambio en glucosa1.50 ( ) ( )0.01 Relación LDLc/HDLc1.32 ( ) ( )0.02 Pro-insulina intactaNA 1.33 ( )0.05 Sin Tratamiento Antihipertensivo (n=1358) Cambio en glucosa1.04 ( ) ( )0.98 Relación LDLc / HDLc1.42 ( )> ( ) Cambio en PAS1.24 ( ) ( )0.04 Pro-insulina intactaNA 1.38 ( ) Dunder K. BMJ 326:681-84, 2003

27 Glucemia & Eventos CV Meta-Regression Analysis 20 estudios personas. Seguimiento medio 12,4 años (4-18 años) personas-años Glucemia basal y glucemia postpandrial eventos CV tabulados según glucemia basal Glucemia 75 mg/dl (4.2 mmol/L) RR = 1 Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999;22:

28 G & Eventos CV: Meta-Regression RR NB: 2 h G=140: RR=1.58 ( ) Ayunas G=110: RR=1.33 ( ) Después de retirar todos DM:P = for 2 h G P = 0.06 for FPG Coutinho M, Gerstein HC et al. Diabetes Care. 1999;22: h Glucosa Glucosa Ayunas Riesgo Relativo

29 Glucosa en ayunas Riesgo (95% IC) Riesgo: 21% (IC 18-24) incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 23% (IC 19-27) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 19% (CI 15-22) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Total ACVTotal CI Muerte CV Diabetes Care 2004: 2836 Glucemia en ayunas vs. ECV Estratificado por sexo y ajustado por edad

30 Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

31 Estadios de la Diabetes tipo 2 en relación con la función de las células-ß UKPDS: Pérdida progresiva de células-ß Pacientes tratados con Insulina, Metformina, Y Sulfonylureas IGTHiperglucemia postprandial Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Fase II Diabetes Tipo 2 Fase III Años desde el diagnóstico Función células-ß(%) Rejuvenecimiento Preservación Desaceleración Bell DSH, The Endocrinologist 2004

32 A Century of Diabetes Care DCCT UKPDS Sulfonylureas Alpha-glucosidase Inhibitors Biguanide Glitazones Meglitinides Insulin therapy 1920 Type Diet Type Insulin therapy Pump therapy Human insulin Insulin analogs First human treated NPH insulin

33 Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes Koro CE. et al., Diab Care 2004; 27: HbA1c (%) 7.9% 7.7% NHANES 88-94NHANES 99-00

34 Conclusión 1 Hipertensión y diabetes están fuertemente relacionados El tratamiento con Betabloqueantes y tiazidas puede favorecer la aparición de DM de novo No existen ensayos clínicos diseñados específicamente sobre este problema, por lo que los resultados presentados están sujetos a discusión El beneficio del tratamiento con hipotensores clásicos supera con mucho el riesgo inducido por los efectos secundarios

35 Los tratamientos con actividad sobre el sistema RAA parecen reducir la aparición de DM de novo al bloquear los efectos diabetogénicos de la AT II Algunos ARA 2 pueden reducir la resistencia a la insulina por su efecto activador PPAR Debemos implicarnos y ser mas agresivos en la prevención y tratamiento precoz de la hiperglucemia El umbral de diagnóstico de DM se ha establecido por la aparición de microangiopatía (retina/riñón) no por su efecto sobre la morbi-mortalidad cardiovascular Conclusión 2


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