Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no responden al tratamiento Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 LA HABANA 19 DE MARZO 2008

3 Estimación del número de infectados por VHC en España % Nº estimados Portadores de anti VHC 2, ARN-VHC + (70 %) Casos tratados * Curados No respondedores Casos no tratados (> 65 años, ALT normales, contraindicaciones, negativa) Casos “ocultos” ( ) Casos “susceptibles de tratar” 50% * Un porcentaje no determinado por recidiva

MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO ●Proteinas del virus C pueden antagonizar la actividad antiviral del interferon alfa, aunque no están bien definidas. ●Factores geneticos también se han implicado en el mecanismo de no respuesta. Se han identificado varios genes en los paciente no respondedores. ●La resistencia a la insulina induce resistencia al interferón.

Estudios genomicos HCV : USP-18 ●Analizando los perfiles de expresión genetica en tejido hepático de pacientes con hepatitis C antes del tratamiento. ●La expresión diferenciada de 8 genes humanos predice la respuesta al tratamiento en el 90% de pacientes. ●Uno de estos genes, USP18 (Ubiquitin-specific protease 18), está presente en gran cantidad en pacientes que no responden a la terapia. Gastroenterology. 2005;128: Gastroenterology. 2006;131:

USP-18 ●Disminuyendo los niveles de USP18 mejora la actividad antiviral del interferón frente al virus C 30 veces. ●La inhibición de USP18 provoca cambios celulares que mejoran la sensibilidad al interferon. Gastroenterology. 2006;131:

MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO ●Proteinas del virus C pueden antagonizar la actividad antiviral del interferon alfa, aunque no están bien definidas. ●Factores geneticos también se han implicado en el mecanismo de no respuesta. Se han identificado varios genes en los paciente no respondedores. ●La resistencia a la insulina induce resistencia al interferón.

60.5% (95%CI:45.9%-75.1%) (26/43) 40% (95%CI:25.7%-54.3%) (18/45) 20% (95%CI: 4.3%-35.7%) (5/25) Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005 RESISTENCIA A LA INSULINA Y RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA

9 INFalfa JAK-TyR IFNAR2c MxA 5’-2’-OAS PKR LY INSULINA Sanyal AJ. Hepatology 2004;179A IFNAR1 STAT Phosphorilation P IRS-2 PI3K Akt GLUT4 glucosa P P P

¿Por qué falla el tratamiento? Factores del paciente Raza Edad Genero Fibrosis Peso corporal Resistencia insulinica Drogadicción activa Enfermedad concomitante Tratamiento Pobre adherencia al tratamiento Efectos secundarios Uso de un regimen inferior al efectivo Virus Genotipo Carga viral Razones para fallo de tratamiento

¿Por qué falla el tratamiento? Factores del paciente Raza Edad Genero Fibrosis Peso corporal Resistencia insulinica Drogadicción activa Enfermedad concomitante Tratamiento Pobre adherencia al tratamiento Efectos secundarios Uso de un regimen inferior al efectivo Virus Genotipo Carga viral Razones para fallo de tratamiento

- Alcohol: abstinencia - Sobrepeso: pérdida peso - Sobrecarga Fe: flebotomia - Psicologico: preparar - Anemia: EPO - Neutropenia: GCSF - Depresion: antidepresivo Causas de no respuesta

N=32 pacientes genotipo 1 con síndrome metabólico Dieta y ejercicio hasta perder el 10% del IMC PEGIFN+RBV 1 AÑO Tarantino G. Gut 2006;55:585. Una menor resistencia a la insulina puede mejorar la respuesta terapeutica.

OBJETIVOS DEL RETRATAMIENTO Infección HCV ErradicacionViral Erradicacion Viral Retraso en la progresion EPIC HALT-C

HALT-C : RVS según la terapia previa 28% 12% % IFN (n=219) IFN + RBV (n=385) p< Schiffman. Gastroenterology 2005 No respondedores ( 89% G1)

Estudio EPIC : RVS por Genotipo y Respuesta previa * p<0.01 Rel. vs. NR * * N= 978

RETRATAMIENTO PARA ERRADICACIÓN Respuesta Parcial No respuesta Genotipo 2-3 Genotipo 1 No cirrosisCirrosis PROSCONS

PERSPECTIVAS Bases del retratamiento - Optimizar tratamiento actual ●Dosis superiores a la estandar ●Mayor duración ●Añadir farmacos al tratamiento previo - Nuevos farmacos

19 Diseño del estudio Aleatorización Semanas seguimiento 270 µg COPEGUS ® 1000/1200 mg A B C seguimiento 360 µg COPEGUS ® 1000/1200 mg seguimiento COPEGUS ® 1000/1200 mg PEGASYS ® (40KD) 180 µg N=28 N=20 N=24 Diago Aliment Pharma Thera 2007

20 Respuesta al final del tratamiento y respuesta sostenida al (análisis por intención de tratamiento) Respuesta viral (%) 180 μg/semana (N=28) 39% 18% Final de tratamiento Dosis de peginterferon α-2a (40 kd) 270 μg/semana (N=20) 360 μg/semana (N=24) 60% 30% 42% 38% % 50% 10% RVS

CONSENSUS IF + RIBAVIRINA DIARIO RETRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES ●N=77 NR a IF (36) / IF+RIBA (41) ●9 ug/d (n=38) 18 ug (2 SEM) (n=39) ●Genotipo 1 90% - SVR 30% 39% IF NR 22% IF+RIBA NR Induccion = No SVR mas alta Cornberg M J Hepatol 2006

22 Altas dosis de Ribavirina más Interferón Pegilado a la dosis estándar Genotipo 1 (n=10) ARN-VHC > UI/ml PEG INF 180  g y Ribavirina mg/día RVS 90%  Eritropoyetina 100%  Transfusiones 20% Lindahl. Hepatology 2005; 41: 275

SVR obtenidas con pegilado + ribavirina en el retratamiento de pacientes tratados ●Recidivantes a IF 60% ●Recidivantes a IF + Rib % ●No respondedores a IF 28 % ●No respondedores a IF + Rib % (con dosis standar de peg) % (con dosis doble de peg)

Estudio REPEAT Tratamiento de pacientes NR a pegintron®+RBV Randomization (105 centers, 2:1:1:2, n=950) Study weeks R Follow-up 360 µg plus RBV 1000/1200 mg Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg Follow-up 360 µg plus RBV 1000/1200 mg 180 µg Follow-up plus RBV 1000/1200 mg Follow-up plus RBV 1000/1200 mg A B D Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg C R

Tasa de respuesta sostenida p=0.006, Odds ratio 2.0 (95% CI 1.21, 3.31) 7% 14% 9% 16% 0% 20% SVR 360/180 µg 72 weeks (A) 360/180 µg 48 weeks (B) 180 µg 72 weeks (C) 180 µg 48 weeks (D) 52/317 11/156 22/15627/313 10%

26 Inducción vs. no-inducción p=0.92, Odds ratio 0.98 (95% CI 0.63, 1.51) 10% 13% 360/180 µg 48 and 72 weeks (A+B) 180 µg 48 and 72 weeks (C+D) 63/473 49/469 SVR 0% 20% 10%

27 72 sem vs. 48 sem p=0.0006, Odds ratio 2.22 (95% CI 1.40, 3.52) 8% 16% 72 weeks (360/180 µg and 180 µg) (A+C) 48 weeks (360/180 µg and 180 µg) (B+D) 74/473 38/469 SVR 0% 20% 10%

28 Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12 Pacientes tratados (n=942) 40/7512/35 8/2217/25 11/24215/278 2/1344/131 53% 36% 68% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 5% 2% 3% 6% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR <50 IU/mL sem 12: 17% (157 / 942) >50 IU/mL at week 12: 83% (785 / 942) 360/180 µg 72 weeks (A) 360/180 µg 48 weeks (B) 180 µg 72 weeks (C) 180 µg 48 weeks (D)

29 0% 20% 40% 60% 80% 100% 57/10020/57 57% 35% 15/373 17/412 4% 72 sem (360/180 µg and 180 µg) (A+C) 48 sem (360/180 µg and 180 µg) (B+D) SVR >50 IU/mL sem 12: 83% (785 / 942) SVR 0% 20% 40% 60% 80% 100% Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12 Pacientes tratados (n=942) <50 IU/mL sem 12: 17% (157 / 942) 57% 4%

Retratamiento con pegilado 2b de no respondedores a pegilado 2a ●Un estudio multicentrico internacional se está desarrollando con un único brazo y dosis estandar de pegilado 2b mas ribavirina.

Albinterferon Alfa-2b + RBV NR I+R o P+R Rando- mization semanas CHC, NR to IFN-based therapy (at least 50% NR to peg-IFN + RBV), n=115 Follow-up Alb-IFN alfa-2b 900 µg q2w + RBV 1000/1200 mg/d Follow-up Alb-IFN alfa-2b 1200 µg q2w + RBV 1000/1200 mg/d Follow-up Alb-IFN alfa-2b 1200 µg q4w + RBV 1000/1200 mg/d Follow-up Alb-IFN alfa-2b 1500 µg q2w + RBV 1000/1200 mg/d n=23 n=24 n=22 Follow-up Alb-IFN alfa-2b 1800 µg q2w + RBV 1000/1200 mg/d n=22

32 Albinterferón Alfa-2b plus RBV G1, NR to Peg-IFN + RBV pending RVS: 12% Nelson et al, AASLD 2007, oral N=23 N=24 N=22

¿Cómo interpretar los resultados del tratamiento de pacientes no curados en terapias previas? RRNR Peg-2a Alb-IFN Peg2b CINF NR P+R NR I+R NR IFN Geno Fibrosis

Respuesta viral sostenida en pacientes NR: EPIC3, ALB-IFN, REPEAT, DIRECT Peg-2a REPEAT Alb-IFN Peg2b EPIC3 CINF Direct 23% 14% 10% 16% 17% 21% 10% 14% 10% 12% NR P+R NR GLOBAL

35 Manejo de los pacientes no respondedores a PEGINTERFERÓN MÁS RIBAVIRINA Tipo de NR RR NR Re-tto Peg  +RBV Sem 12 + Stop - Tto 72s

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

Tratamientos de mantenimiento HALT-CCOPILOTEPIC 3 PacientesIshak 4-6Ishak 3 – 6Metavir 2 –4 objetivoFibrosis/Clinico Tratamiento inicial. PEG IFN  2a +riba 800 mg No PEG IFN  2b + Riba Mantenimiento. PEG IFN  2a 90  g PEG IFN  2b 0.5  g/kg PEG IFN  2b 0.5  g/kg ControlPlaceboColchicinaObservacion Duracion del tratamiento ReclutamientoCompletoAnalisis intermedio Completo

Curry et al., EASL 2005 Muerte Transplante hepatico Hemorragia por varices CPT > 2 HCC Colchicina (n =267 ) Peginterferon (n = 270) Estudio Copilot Tods los pacientes Hallazgos a dos años

Efecto de interferón estándar y placebo sobre la presión portal (HVPG)

Inhibidores de polimerasa en ensayo 1.NM283 (Valopicitabine) – Idenix/Novartis 2.HCV-796 – Viropharm/Wyeth 3.Ag – Pfizer 4.A – Abbott 5.R7128 – Pharmasset / Roche 6.R1626 – Roche 7.MK0608 – Merck 8.Many other molecules…

Inhibidores de proteasa 1.BILN 2061 – Boh/Ingel 2.VX950 (Telaprevir) – Vertex/Johnson and Johnson 3.SCH – Schering Plough 4.ITM191 – Intermune /Roche 5.Many other molecules….

CONCLUSIONES (1) Entre los pacientes no respondedores se engloban perfiles de pacientes con muy diferentes posibilidades de curación en el retratamiento. Las principales características son: –el tipo de tratamiento (óptimo o no) –el tipo de respuesta (NR vs. RR), –Las características basales del paciente (Fibrosis, síndrome metabólico) y del virus (carga viral y genotipo).

CONCLUSIONES (2) El tratamiento con peginterferón y ribavirina está indicado en todos los pacientes con tratamiento subóptimo. En pacientes no respondedores, el análisis de la carga viral en la semana 12 predice la posibilidad de respuesta y permite la suspensión del tratamiento en caso de positividad. En pacientes con ARN VHC negativo en semana 12 se debe recomendar tratamiento durante 72 semanas.

CONCLUSIONES (3) El tratamiento de mantenimiento podr í a estar justificado en pacientes con enfermedad severa, si produce respuesta bioquimica (ALT<2N),pero hay que esperar resultados EPIC y HALTC.

¡GRACIAS POR SU ATENCION!

Role of USP18 on Interferon Activity Interferon ISG target proteins and IFN-stimulated genes USP18/UBP43 Stimulates Post-translationally attaches to lysine residues Cleaves ISG15 from its cellular targets siRNAs ? Gastroenterology. 2006;131:

47 RI CIRROSIS CO- INFECCIÓN VHC/VIH OBESIDADRAZA Genotipo 1 RI y factores predictivos de RVS

NUEVOS FARMACOS NUEVO “IFN”: Albuferón NUEVAS “ribavirinas”: Levovirina Viramidina Inhibidores enzimaticos : Anti-polimerasa Anti-proteasa