BIBLIOGRAFICOS AOCC ACOSTA LUCIANA. This article was published on September 25, 2015, at NEJM.org.

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1 BIBLIOGRAFICOS AOCC ACOSTA LUCIANA

2 This article was published on September 25, 2015, at NEJM.org

3 INTRODUCCION El carcinoma de células claras es la forma más común de cáncer de riñón, con más de 330.000 casos diagnosticados y más de 140.000 muertes atribuidas a la misma en todo el mundo cada año. Aproximadamente un tercio de los pacientes se presentan con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, y alrededor de un tercio de los pacientes tratados con enfermedad localizada, presentaran recaída de la enfermedad. Los farmacos antiangiogenicos que actuan sobre la regulación del factor de crecimiento endotelial (VEGF) (bevacizumab), los inhibidores de tirosin kinasa TKI (sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib) son tratamientos estándar, debido a la mejora de la supervivencia libre de progresión

4 INTRODUCCION La resistencia se desarrolla en casi todos los pacientes tratados con uno o más de estos medicamentos. La mediana de supervivencia libre de progresión varía de 8 a 11 meses con sunitinib o pazopanib en primera línea y de 3 a 5 meses con sorafenib o axitinib después de la progresión con el tratamiento con sunitinib en primera línea. En el entorno de segunda línea o más tarde, everolimus inhibidor (Mtor) se asoció con una mayor supervivencia libre de progresión que el placebo (mediana, 4,9 frente a 1,9 meses) en un ensayo de fase 3 realizado en pacientes con carcinoma de células renales que habían progresado durante o después tratamiento con sunitinib, sorafenib, o ambos. Sin embargo, no se observó una mejora significativa en la supervivencia global.

5 INTRODUCCION Cabozantinib es un inhibidor oral de molécula pequeña de tirosina quinasas, incluyendo MET, receptores de VEGF (VEGFRs), y Axl. MET y AXL son reguladores en el carcinoma de células renales como consecuencia de la inactivación VHL, y la alta expresión de cada uno está asociado con un mal pronóstico. Un ensayo mostro respuestas objetivas y control de la enfermedad prolongado con cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales con tumores resistentes a los inhibidores de VEGFR y mTOR. Sobre la base de estos resultados, se realizó un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, ensayo de fase 3 que comparó cabozantinib con everolimus en pacientes con carcinoma de células renales avanzado que habían progresado después de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR

6 D ISEÑO DEL ESTUDIO Y TRATAMIENTO Relación 1: 1 Cabazontinib el tto continuo hasta BC o toxici n° de los ITK o 60 mg/día dad inaceptable. VEGFR- ant (1 o ≥2) Crossover no se permitio KPS Categoría pronostica Everolimus del riesgo (MSKCC) 10 mg/día OBJETIVO PRIMARIO fue la duracion SLP (desde la asignacion al azar y la 1° documentacion de PE ). OBJETIVOS SECUNDARIOS: TRO y SG.

7 RESULTADOS Desde agosto de 2013 hasta noviembre de 2014, un total de 658 pacientes de 173 centros en 26 países fueron asignados al azar para recibir cabozantinib (330 pacientes) o everolimus (328 pacientes). A la fecha de corte de datos, 22 de mayo de 2015, un total de 133 pacientes asignados a cabozantinib y 67 pacientes asignados a everolimus continuan recibiendo el tratamiento del estudio.

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9 RESULTADOS

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11 SEGURIDAD La mediana de duración del tratamiento fue de 7,6 meses en los pacientes que recibieron cabozantinib y 4,4 meses en los pacientes que recibieron everolimus. Las reducciones de dosis ocurrieron en 197 de los 331 pacientes (60%) tratados con cabozantinib y 79 de los 322 pacientes (25%) tratados con everolimus.

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14 DISCUSIÓN La supervivencia libre de progresión fue más larga con cabozantinib que con everolimus en este ensayo aleatorizado, fase 3 realizado en pacientes con carcinoma de células renales que habían progresado previamente durante al menos una terapia orientada VEGFR. La eficacia con cabozantinib era robusto, con un estimado de la mediana de supervivencia libre de progresión de 7,4 meses, en comparación con 3,8 meses con everolimus, y una razón de riesgo de 0,58, lo que corresponde a una reducción del 42% en la tasa de progresión de la enfermedad o la muerte. Se observaron respuestas objetivas del tumor en el 21% de los pacientes asignados a cabozantinib, en comparación con el 5% de los pacientes asignados a everolimus. la tasa de muerte fue 33% inferior con cabozantinib que con everolimus, un hallazgo que indica una fuerte tendencia hacia una mayor supervivencia. No se alcanzó el límite provisional para la significación, y el seguimiento por la supervivencia continúa el análisis final previsto.

15 DISCUSIÓN Everolimus se utilizó como comparador porque es un tratamiento estándar para los pacientes que previamente tenían progresión de la enfermedad con una terapia VEGFR-dirigida. Más del 70% de nuestra población de estudio fueron tratados previamente con un único inhibidor de VEGFR, principalmente sunitinib.

16 CONCLUSIÓN Cabozantinib, un inhibidor de la tirosina cinasa multidirigido MET, VEGFR, y AXL, se asoció con la supervivencia libre de progresión más tiempo, en comparación con everolimus, entre los pacientes con carcinoma de células renales que habían progresado después de la terapia con inhibidores de VEGFR anterior. Una fuerte tendencia hacia una mayor supervivencia global con cabozantinib que con everolimus se mostró en un análisis intermedio. La mayoría de los pacientes que recibieron reducciones de dosis cabozantinib necesarios para gestionar los eventos adversos.