¿Como optimizar el tratamiento en la hepatitis crónica C? Moises Diago Hospital General Valencia HEPATOLOGIA 2008 CONGRESO DE LA ASOCIACION CUBANA DE HEPATOLOGIA

Resultados del tratamiento VHC: RVP* global IFN 24 s IFN 48 s IFN + RBV ,2 PEG-IFN ,4 PEG-IFN + RBV ,6 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343: Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. Ann Inter Med 2004;140: RVP (%) 25 *análisis según ITT

Recomendaciones actuales de tratamiento en la hepatitis crónica C GenotipoInterferónDosis ribavirina (mg/día) Duración 1IFN-PEG semanas 4IFN-PEG semanas 2IFN-PEG80024 semanas 3IFN-PEG80024 semanas Hadziyannis S et al. Ann Intern Med 2004;140: NIH Consensus Conference 2002

80,6% (n = 778) 68% (n = 529) RVP Global 19,4% (n = 187) 1,6% (n = 3) Todos los pacientes (n = 965) VPN = 98.4% *ARN-VHC negativo o caida de  2 log 10 PCR. Respuesta virológica precoz* * Fried MW. N Engl J Med 2002; Manns MP. Lancet 2001; Davis GL. Hepatology 2002 Si No PEG-IFN2a 180 μg+R mg (n=453) y PEG-IFN2b 1.5 μg/kg+R 800 mg (n=512) Peginterferón alfa-2a o alfa-2b más ribavirina: Valor de la predicción a la semana 12* Recidiva en ARN-VHC detectable

ARN-VHC > 2*10 6 UI/mL 56 %41 % 65 %47 % 15 % 18 % Fibrosis / Cirrosis 57 %41 %16 % Peso > 86 Kg 73 %61 %12 % Resistencia insulina 60,5 %20 %40,5 % RVR 4s91 %44 %47 % NoSí∆ Factores predictivos en la tasa de RVS en pacientes con genotipo 1

20 La duración fija del tratamiento no siempre es beneficioso HCV RNA Semanas de Tratamiento Indetectable = 44 semanas indetectable = 36 semanas Indetectable = 24 semanas Limite de deteccion <50 IU/mL Limite de deteccion <10 IU/mL

Definiciones de respuesta virologica en la semana 4 y 12 Descenso HCV RNA (IU/mL) RFT RVS Weeks 0 12 HCV RNA indetectable (<50 IU/mL) 0 RVR = HCV RNA indetectable semana 4 RVTc = no RVR pero HCV RNA indetectable semana 12 >2 log 10 RVTp = no RVR HCV RNA detectable, pero disminusion >2 log 10 semana RVR = Respuesta virologica Rapida; cEVR = Respuesta virologica temprana completa pEVR = Respuesta virologica temprana parcial

Valor del ARN-VHC a la semana 4 del tratamiento

RVP según el momento de ARN-VHC indetectable en pacientes tratados con PEGIFN alfa-2a + ribavirina Porcentaje de pacientesDetectabilidad del ARN-VHC a la semana 4, 12 y 24 Semana 4no detectabledetectabledetectable Semana 12no detectableno detectable detectable Semana 24no detectableno detectable no detectable Ferenci P. J Hepatol 2005;43:425-33

Optimización terapéutica en genotipo 1 - mejorar cumplimiento terapéutico  manejo “agresivo” efectos adversos - ¿menor duración tratº (24 semanas) en respondedores rápidos? - ¿mayor duración tratº (72 semanas) en respondedores lentos?

¿Es posible una reducción inferior a 48 semanas en los pacientes con genotipo 1? Estudios que han evaluado la posibilidad de reducir la duración del tratamiento –Sánchez-Tapias et al. 1 – estudio prospectivo: tratamiento según ARN-VHC a la semana 4. –Jensen et al. 2 – análisis retrospectivo del ensayo fase IIl 3 con PEGIFN alfa-2a –Zeuzem et al. 4 – estudio de 24 semanas de tratamiento con PEGIFN alfa-2b en pacientes con viremia basal baja (< UI/mL) –Ferenci et al. 5 – brazo no-comparativo en un estudio con PEGIFN alfa-2a, investigando la personalización del tratamiento 1.Sánches-Tapias JM et al. Gastroenterolgy 2006; 131:451 2.Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: Zeuzem S, et al. J Hepatol 2006; 44: Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8.

235 pacientes con viremia basal ≤ UI/mL Tratamiento: PEG-IFN  -2b (1.5 µg/kg) + RBV ( mg) 24 semanas Control histórico: Pacientes similares tratados durante 48 semanas (Manns et al., Lancet 2001) 235 pacientes con viremia basal ≤ UI/mL Tratamiento: PEG-IFN  -2b (1.5 µg/kg) + RBV ( mg) 24 semanas Control histórico: Pacientes similares tratados durante 48 semanas (Manns et al., Lancet 2001) 24 sem48 sem % RVP 50% 71% semanas de tratº con PEGIFN alfa-2b y ribavirina en pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja Zeuzem S et al. J Hepatol 2006;44:97

Respuesta (%) Influencia del tiempo hasta la negativización de RNA-VHC 1 Semana 12 Semana 24 Respuesta sostenida Recaída Semana 4 1: PCR en tiempo real Sensibilidad 29 UI/mL 1: PCR en tiempo real Sensibilidad 29 UI/mL Zeuzem S et al. J Hepatol 2006;44:97 Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2b y RBV en pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja 89 8

Según genotipo y carga viral basal 24 semanas 48 semanas Duración total del tratamiento Negativo 184 (36%) Negativo 184 (36%) PEG-IFN  -2a (180 µg/s) Ribavirina 800 mg/d PEG-IFN  -2a (180 µg/s) Ribavirina 800 mg/d Positivo 326 (64%) Positivo 326 (64%) Aleatorización 1:1 48 semanas 72 semanas Todos los pacientes fueron seguidos durante 24 semanas tras finalizar el tratamiento semana 4 ARN-VHC (N=510) 517 pacientes (90% genotipo 1) Diseño del estudio Tera ViC-4 Sánchez Tapias et al. Gastroenterology 2006;131;451

TeraViC-4 Study: Respuesta virológica persistente Genotipo 1 ARN < 800 UI/ml Genotipo 1 ARN > 800 UI/ml 24 semanas 48 semanas RVS (%) 76 n = n = 35 Pegasys 180  g Ribavirina 800 mg Sánchez Tapias et al. Gastroenterology 2006;131;451

La RVR es capaz de predecir la RVS en pacientes con genotipo RVS (%) Pacientes con RVR en semana Pacientes sin RVR en semana 4 n= DB 24-DE 48-DB 48-DE DB = RBV 800 mg/día; DE = RBV 1000–1200 mg/día; RVR = ARN-VHC <50 UI/mL en semana 4 Jensen D, et al. Hepatology 2006;43:954 PEGIFN alfa-2a 180  g más Ribavirina

Follow-up Estudio prospectivo y aleatorio en pacientes con genotipo 1 o 4 Aleatorización No RVR y EVR : PEGIFN alfa-2a 180  g + Ribavirina No RVR y EVR: PEGIFN alfa-2a 180  g (48sem) después 135  g (24sem) + Ribavirina RVR: PEGIFN alfa-2a 180  g + Ribavirina Follow-up No RVR y No EVR: PEGIFN alfa-2a 180  g + Ribavirina n=267 n=104 Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8 RVR = ARN-VHC 2-log 10 descenso a la semana 12 Ribavirina: 1000–1200 mg/día Sem 12; EVRSem 4; RVR

Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8 Respuesta virológica persistente (RVP) en “super-respondedores”* * Definidos por ARN-VHC <50 UI/mL a la semana 4 Genotipo 1 Viremia basal < UI/mL ≥ UI/mL Fibrosis RVP (%) Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2a + ribavirina en pacientes con respuesta viral rápida

SÁnchez-Tapias Peg-IFNa 2a (Pegasys ® ) 180 µg RBV 800 mg 80 (21,6%) Jensen Peg-IFNa 2a (Pegasys ® ) 180 µg RBV 800 mg 18 (18,2%) 117 Peg-IFNa 2a (Pegasys ® ) 180 µg RBV mg 33 (28,2%) Ferenci Peg-IFNa 2a (Pegasys ® ) 180 µg RBV mg 83 (26,9%) Zeuzem 2006* 237 Peg-IFNa 2b (PegIntron ® ) 1,5 µgKg RBV mg 111 (47%) * ARN-VHC < UI/mL TratamientonRVR s4 Respuesta virológica rápida (s4) en genotipo %

¿Es posible tratar durante 24 semanas a algunos pacientes con genotipo 1? Quizás si, pero: No hay evidencias basadas en estudios controlados Tasa de respuesta persistente alta (~90%) en pacientes con: - ¿Viremia basal baja? - ARN-HCV indetectable en semana 4 Datos insuficientes en pacientes con fibrosis avanzada * No hay evidencias basadas en estudios controlados Tasa de respuesta persistente alta (~90%) en pacientes con: - ¿Viremia basal baja? - ARN-HCV indetectable en semana 4 Datos insuficientes en pacientes con fibrosis avanzada * *: F3-F4: 20% (Ferenci et al) Media de fibrosis: 1,2 (Zeuzem et al)

Posible optimización terapéutica en genotipo 1 con respuesta virológica rápida PEGFIN + RBV ( mg) ARN-VHC negativo a la semana 4 * Si no fibrosis avanzada, resistencia insulina, afro-americanos y efectos adversos graves < semanas * 48 semanas >

Pacientes sin respuesta virológica precoz a las 4 semanas Definida por ARN-VHC indetectable en suero tras 4 semanas de tratamiento (COBAS AMPLICOR 2.0, [50 UI/ml)])

Prolongando tratamiento en pacientes G1 con respuesta temprana parcial RVTp (RNA+ disminución mayor 2 log 12s) RVTp = no RVR y >50 IU/mL 12s pero HCV RNA >2 log semanas 12 PEGASYS 180  g/wk mas COPEGUS RVS (%) 16% 44% % 77% 48 semanas 72 semanas n= % 46% TeraVic-4 RBV 800 mg/day Berg et al. RBV 800 mg/day Ferenci et al. * RBV 1000–1200 mg/day Sánchez-Tapias J, et al. EASL 2007; Abstract 641

Mangia A, et al. EASL Abstract 7. Prolongando tratamiento en pacientes Genotipo 1 RNA positivo semana 8 72-semanas tratamiento Pacientes (%) RFT SVR P = semanas tratamiento

Posible optimización terapéutica en genotipo 1 en pacientes sin respuesta virológica rápida PEGFIN + RBV ( mg) ARN s 4 positivo + STOP: no respondedor - ARN s 24 ARN s 12 positivo ¿respondedor lento? 72 semanas

Genotipo 1 RVR (4s) Edad>40 años Carga viral > UI/ml Fibrosis (F 3, 4) R. Insulina Consumo alcohol Obesidad IFN – Peg RBV – 1200 – 1400 mg NO SI NO SI 24 semanas48 semanas 72 semanas STOP RVP (12 s) Biopsia hepática ?

La pauta terapéutica recomendada actualmente no es adecuada en una proporción sustancial de pacientes Los pacientes con viremia basal baja, respuesta virológica rápida y sin lesiones avanzadas (~ 25% de los pacientes) presentan una tasa de RVP muy elevada (~90%) tras 24 semanas de tratamiento La extensión del tratamiento a 72 semanas aumenta significativamente la probabilidad de RVP en pacientes con respuesta virológica lenta Conclusiones genotipo 1

Optimización terapéutica en genotipo 2 y 3 Respuesta virológica persistente - objetivo ya cumplido!!! (RVP 80%) Nuevos objetivos - reducir efectos adversos y costes - ¿Puede acortarse más la duración del tratamiento en la hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3?

Estudios planteados con este objetivo Dalgard O (n=122) Hepatology 2004 V Wagner (n=153) Gastroenterology 2005 Mangia (n=283) N Engl J Med 2005 ACCELERATE (n=1469) 2006

Peginterferon alfa-2b 1,0 µg/Kg/s + Ribavirina mg/d seguimiento semanas ARN-VHC N = 80 N = 70 N = 133 n = 213 B C A Mangia et al, N Engl J Med 2005;352: Duración estándar Duración variable (12 o 24 semanas según RVR)

Respuesta virológica persistente (RVP) según genotipo RVP (%) 76% 77% 40/53 (24 semanas) (RVR:12 s) 76% 87% 72% 41% (no RVR: 24 s) 13/1789/10224/3142/589/22 Tx: PEG-IFN alfa-2b 1.0 µg/kg + RBV mg Mangia et al, N Engl J Med 2005;352:

Los 3 estudios sugieren que en los pacientes con genotipos 2 y 3 que presentan RVR podría acortarse la duración del tratamiento con PegIFN y ribavirina –Podría no ser posible en pacientes con genotipo 3 y carga viral basal alta Diferencias significativas en tratamiento, métodos y características pacientes Tasas de recidiva superiores al acortar el tratamiento Incapaces de excluir inferioridad debido al tamaño muestral pequeño Conclusiones Mangia et al, N Engl J Med 2005;352: v. Wagner et al, Gastroenterology 2005;129:522-7 Dalgard et al., Hepatology 2004;40:

ACCELERATE: El estudio más amplio en hepatitis crónica C por genotipos 2 y 3 Seguimiento Semanas Seguimiento PEGASYS ® (180 µg qw) and COPEGUS ® (800 mg/d) A: B: PEGASYS ® (180 µg qw) + COPEGUS ® (800 mg/d) Duración del tratamiento ciega hasta la semana 16 n=1.469 Diseñado para determinar definitivamente si 16 semanas es igual de eficaz que 24 semanas de tratamiento Aleatorización (1:1); 132 hospitales; n = pacientes Shiffman et al. NEJM 2007

ACCELERATEMangiaWagnerDalgard Régimen Pegasys RBV 800 PegIntron 1,0 + RBV Pegasys RBV PegIntron 1,5 + RBV Pacientes ÁreaglobalItaliaAlemaniaNorruega Genotipo 250%78%25%19% Tratº según RVR* nosi Si Carga viral5,6x10 6 ~1x10 6 ~0,6x % (<0,6) Edad Peso81,569, RVR* = Respuesta viral rápida

Objetivo primario: respuesta virológica persistente Conclusión: El tratamiento durante 16 semanas no es igual de eficaz que el de 24 semanas RVP % P<0,0001P=0,0004 Recidiva: 16 s: 29% 24 s: 16% Shiffman et al. NEJM 2007

Respuesta virológica persistente según genotipo RVP % P<0,0001P=0,1565 ACCELERATE: Población estándar; RVP = ARN-VHC < 50 UI/mL Mangia (24 semanas) PegIntron + Rebetol 53/17 Shiffman et al. NEJM 2007

Respuesta virológica persistente según carga viral basal RVP % Población estándar; RVP = ARN VHC < 50 UI/mL Shiffman et al. NEJM % pacientes P<0,001

Respuesta virológica persistente (RVP) según respuesta virológica rápida (RVR) y duración del tratamiento Todos (n=1291) RVR 67% (871/1291) No RVR 33% (420/1291) p=0,0007 RVP semanas24 semanas p<0,001 RVP semanas24 semanas Shiffman et al. NEJM 2007 Respuesta virológica persistente

Respuesta virológica persistente (RVP) en pacientes con RVR* y carga viral baja (≤ UI/mL) RVP % RVR* = ARN-VHC no detectable a la semana 4 de tratamiento P=0,21 Shiffman M et al. AASLD, Boston 2006: Abs semanas24 semanas Pegasys 180  g Ribavirina 800 mg

Conclusiones genotipo 2 y 3 El mayor estudio realizado (ACCELERATE) confirma que los pacientes con genotipos 2 y 3 tratados con Pegasys y Copegus durante 24 semanas tienen unas probabilidades muy altas de curación Posibilidades de RVP mayores en genotipo 2 que en 3 Si la carga viral basal es baja (< UI/mL) la RVP es comparable en los pacientes tratados durante 16 o 24 semanas (83 vs. 86%). Se requieren más análisis para identificar mejor este subgrupo de pacientes La RVP en los pacientes sin RVR es sólo del 49%  realizar estudios en estos pacientes (48 sem, más RBV?)

Posible optimización terapéutica en genotipo 2 y 3 PEGFIN + RBV (800 mg) ARN cualitativo semana semanas de tratamiento? 24 semanas de tratamiento 16 semanas Carga viral baja < UI/mL EA graves Lesiones poco avanzadas Especialmente genotipo 3 y carga viral alta

Conclusiones generales Aunque el tratamiento disponible no es perfecto  progreso espectacular en la hepatitis crónica C La monitorización del ARN-VHC a la semana 4 y 12 ayuda en la toma de decisiones Se están realizando numerosos estudios para mejorar los resultados y optimizar e individualizar el tratamiento

Duración de tratamiento individualizada HCV GT 2, RVR HCV GT 3, carga baja, RVR HCV GT 1, carga baja, RVR HCV GT 2, no RVR HCV GT 3, no RVR HCV GT 1, RVR / carga viral alta 24 sem. 16 sem. ? 12 sem. ? 36 sem. ? HCV GT 4, 48 sem. ? HCV GT 1, respondedor lento 72 sem. duracion [semanas]

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Tipos de respuesta inicial – Terminología HCV-RNA semana 4 HCV-RNA semana 12 Respuesta virologica rapida (RVR) indetectable Respuesta Virologica temprana completa (RVTc) > 50 IU/mlindetectable Respuesta Virologica temprana Lenta o parcial (RVTp) > 50 IU/ml > 50 U/ml pero > log 2 drop No respuesta> 50 IU/ml > 50 U/ml pero < log 2 drop

¿Qué implica una duración más corta del tratamiento para nuestros pacientes? ●Mejor seguridad y tolerabilidad ●Mejor calidad de vida ●Mayor adhesión ●Menor coste ●Menor duración de futuros estudios clÍnicos ●Potenciales algoritmos de tratamiento más complejos. VENTAJAS DESVENTAJAS

Prolongando tratamiento en pacientes con respuesta virologica temprana completa RVTc (RNA +4s negativo 12s) RVTc = no RVR pero HCV RNA <50 IU/mL at week 12 * 78% 87% Ferenci et al. * RBV 1000/1200 mg/day 75% 70% Berg et al. 1 RBV 800 mg/day SVR (%) 52% 61% n= TeraVic-4 2 RBV 800 mg/day 48 semanas 72 semanas

Aplicación de la cinetica viral para monitorizar terapia HCV-RNA Pacientes con genotipo Semanas de TTO > 48 semanas de terapia -RNA + RNA <2 log drop 24 semanas de TTO -RNA Parar TTO +RNA 48 semanas de terapia -RNA + RNA >2 log drop

Manejo de la terapia antiviral genotipo HCV EVR sem 12 Manns et al., Lancet 2001, Fried et al., NEJM 2002, Brau et al. J Viral Hepatit 2006 Charlton et al., Hepatology 2006, Brau, Sem Liv Dis 2005, Crockett et al. Ann Clin Micr Antimicr respuesta sem 24 Carga viral basal edad Fibrosis hepatica GGT sexo raza esteatosis HIV / HBV coinfeccion Resistencia insulina OLT peso ALT polimorf. genet. RVR sem 4 respuesta sem 4 a 24

Limite deteccion <10 IU/mL log HCV RNA Tiempo Recaida SVR Limite deteccion <50 IU/mL indetectable La probabilidad de RVS aumenta con la velocidad de diminución de la viremia Duracion del tratamiento

Ferenci P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 8 Respuesta virológica persistente (RVP) en “super-respondedores”* * Definidos por ARN-VHC <50 UI/mL a la semana 4 Genotipo 1 Viremia basal < UI/mL ≥ UI/mL Fibrosis RVP (%) Eficacia de 24 semanas de tratº con PEGIFN alfa-2a + ribavirina en pacientes con respuesta viral rápida