Revisión Guidelines actuales de tratamiento para la Hepatitis C Jornadas 2011. Actualización en Atención Farmacéutica al paciente con patologías víricas Revisión Guidelines actuales de tratamiento para la Hepatitis C Mercè Ardèvol Hospital Germans Trias i Pujol Badalona- Barcelona Madrid, 11-13 de Mayo de 2011

Grany MG, et al. Hepatology,April 2009:1335-1374 Infectious Diseases Socety of America, and the American College of Gastroenterology Grany MG, et al. Hepatology,April 2009:1335-1374 Journal of Hepatology 2011, vol.xxx

Prevalencia VHC En España: 1,6-2,6%. De 500 a 750 mil personas. ↑con edad >30años. Transf, UDVP, hospitalizacion Hepatitis C en España Autores: Miquel Bruguera, Xavier Forns Localización: Medicina clínica, ISSN 0025-7753, Vol. 127, Nº. 3, 2006 , págs. 113-117 Resumen: La prevalencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC) en España se sitúa entre la de los países del centro de Europa y la de Italia y varía de unas regiones a otras. Oscila entre el 1,6 y el 2,6%, lo que permite calcular que en España debe de haber entre 480.000 y 760.000 personas infectadas por el VHC. En la población de menos de 20 años la prevalencia es muy baja y a partir de los 30 años va aumentando en relación con la edad. Presos y drogadictos son quienes presentan las tasas más elevadas de infección, entre un 40 y un 98%. Algunas poblaciones de inmigrantes tienen una prevalencia elevada de infección por el VHC, como los asiáticos y los subsaharianos, mientras que los procedentes de Latinoamérica presentan tasas más bajas que la población autóctona. Los pacientes españoles con hepatitis C crónica se infectaron mayoritariamente por transfusiones de sangre, uso de droga por vía intravenosa o durante alguna hospitalización médica y quirúrgica. La reducción del consumo de drogas intravenosas y los programas de intercambio de jeringuillas, así como la eliminación de las hepatitis postransfusionales, han determinado que la incidencia de nuevas infecciones se haya reducido progresivamente: se ha pasado de 6,8 por 100.000 habitantes en 1997 a 2,3 en 2003. Datos preliminares indican que una proporción importante de los nuevos casos de hepatitis C se debe a transmisión nosocomial. En los niños pequeños la transmisión es casi exclusivamente de carácter vertical. A pesar de la reducción de dos tercios de los casos incidentes de hepatitis C que se ha producido en España en los últimos años, es previsible que en los próximos aumente el número de pacientes con enfermedad hepática avanzada debida al VHC que serán atendidos en el sistema sanitario, ya que es previsible que muchos casos ahora no diagnosticados sean reconocidos por primera vez a raíz de algunas de las complicaciones de la enfermedad. Todos los esfuerzos para incrementar el cribado de casos ocultos de hepatitis crónica C en los centros de atención primaria a fin de que reciban tratamiento antes de que alcancen una fase avanzada tendrán un impacto beneficioso en términos económicos y sociales. World Health Organization. Wkly Epid Rec .1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Prevalencia en grupos especiales Usuarios de drogas por vía parenteral o intranasal: Las tasas más altas de infección las presentan los UDVP (42 - 98%) Tasas particularmente elevadas en los infectados por VIH Población penitenciaria: La prevalencia en los centros penitenciarios españoles alcanza hasta un 48%

Distribución global genotipos del VHC G 1:más prevalente. G-2:Oeste africano (Senegal), G-3: India-Pakistan, G-4: Egipto, G-5:Sud-Africa, G-6:China-Tailandia World Health Organization.Hepatitis C;2010

Genotipos del VHC El VHC presenta elevada heterogeneidad a nivel genómico: 6 genotipos Más de 80 subtipos Los genotipos son clínicamente relevantes para: El diagnóstico de la infección por VHC La historia natural de la enfermedad La elección del régimen de tratamiento La respuesta al tratamiento

Genotipos del VHC en España Aumento progresivo de la presencia de los subtipos 1a y 4 Prevalencia de genotipos del virus VHC en España según 3.015 muestras procedentes de portadores no seleccionados G1: 70-75% Respuesta: 1a < 1b Figura 4.2. Echevarría JM, et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996-2004). Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24(1):20-5.

Historia Natural VHC Infección aguda VHC Resolución espontánea 10% to 50% Hepatitis crónica C 50% - 90% Cirrosis 5% - 25% Estable 75% - 95% Con respecto a la historia natural de la enfermedad, sabemos que, aunque muchas personas con infección aguda por el VHC no presentan síntomas y no buscan atención médica, algunos individuos con infección aguda-entre 10% y 50%, presentan una resolución espontánea de la infección. La mayoría-un 50% a 90%, llegan a desarrollar una infección crónica, que también suele ser asintomática hasta sus últimas etapas. La mayoría de las personas con infección crónica permanecen estables en el tiempo, los estudios de la historia más natural indican que el 5% a 25% desarrollará cirrosis en promedio, un período de 20 años. Por otra parte, aunque la mayoría de las personas que desarrollan cirrosis se mantienen estables, existe un riesgo significativo de desarrollar cáncer de hígado o descompensación, resultando ser del 1% al 3% por año. CHC o Decompensación 1% - 3%/ año Estable 97% - 99%/ año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472. 8

Factores relacionados progresión Factores del huésped para cronicidad Edad >40 años. Sexo masculino Obesidad. Resistencia a la insulina Coinfección VHB, VIH. Consumo de alcohol. Tabaquismo Contaminantes ambientales Consumo de cannabis

Factores basales predictivos de respuesta Negativos Positivos Genotipo 1 y 4 Alta carga viral Baja carga viral Genotipo 2 y 3 IL28B- TT Varones IL28B - CC Mujeres Mayor edad Fibrosis F3-F4 Menor edad Coinfección VIH, VHB Fibrosis F1-F2 Consumo Alcohol Bajo peso Resistencia a la insulina Afroamericanos Caucásicos, Asiáticos

Variaciones genéticas en IL28B predicen el aclaramiento viral en el tratamiento del VHC Los polimorfismos genéticos identificado recientemente en el cromosoma 19 son un predictor importante de la RVS. Este gen codifica para una variante del IFN lamda, el cual ejerce funciones similares a las del IFN-. Según el estudio original del polimorfismo más asociado con la RVS, tener el genotipo homocigoto para el alelo C duplica la probabilidad de respuesta en comparación con el genotipo TT. Por lo tanto, se podría aplicar en la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, el efecto de la variante ventajosa no es absoluto ya que hasta un 40% de los individuos con genotipo desfavorable alcanzó una RVS. Thomas et al. Nature 2009;461 (7265):798-801

Distribución poblacional. Polimorfismo IL28B

Factores pronósticos Evolución de la enfermedad Factores del virus Cantidad de virus en el momento de la infección. RNA-VHC Genotipo del VHC ( 1, 2, 3, 4) Cuasiespecies a la que pertenece el VHC ( a, b, c....) Evolución de la enfermedad Grado de necrosis hepatocelular. Fibrosis Enzimas hepáticas, sin valor pronostico de aparición de fibrosis EASL. Journal Hepatology. 2011.

Factores pronósticos Factores genéticos del huésped Polimorfismo IL28B, localizado en el cromosoma 19. Este gen codifica una variante del IFN lamda, ejerciendo funciones similares a las del IFN-. Tener el genotipo homocigoto para el alelo CC duplica la probabilidad de RVS en comparación con el genotipo TT. Se podría aplicar en la toma de decisiones clínicas. Valor no absoluto ya que hasta un 40% de los individuos con genotipo desfavorable alcanzó una RVS. Este gen codifica para una variante del IFN lamda, el cual ejerce funciones similares a las del IFN-. Según el estudio original del polimorfismo más asociado con la RVS, tener el genotipo homocigoto para el alelo C duplica la probabilidad de respuesta en comparación con el genotipo TT. Por lo tanto, se podría aplicar en la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, el efecto de la variante ventajosa no es absoluto ya que hasta un 40% de los individuos con genotipo desfavorable alcanzó una RVS. EASL. Journal Hepatology. 2011.

Utilidad pruebas diagnósticas Método Detección Confirmación Evaluación respuesta ttº Predecir respuesta y duración ttº ALT Antic. (EIA) Cualitatitivo ARN-VHC* Cuantitatitivo ARN-VHC** Genotipo Anticuerpos anti_VHC: marcador de exposicion al virus. ARN-VHC: marcador de carga viral. Genotipo *TMA: Amplificación isotérmica mediada por transcripción **RT-PCR: Rreacción en cadena de la polimerasa en tiempo real

Objetivos del tratamiento El objetivo principal es erradicar la infección del VHC y conseguir RVS, definido como RNA-VHC indetectable en suero por PCR (<50UI/ml) 24 semanas después de finalizado el ttº. Otros objetivo secundarios son: Respuesta histológica, definida como ausencia de progresión a fibrosis. Enlentecimiento de la progresión a cirrosis. Evitar la descompensación hepática. Prevenir el CHC. EASL. Journal Hepatology. 2011.

Resultados del tratamiento VHC: RVP* global 6% 13% 41% 66% 10 20 30 40 50 60 70 IFN 24 semanas1 48 semanas1 IFN+RBV 48 semanas1,2 RVS (%) 1998 2004 2008 IFN-PEG+RBV 48 semanas3 1.-McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2.- Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Hadziyannis. Ann Intern Med 2004 Respuesta virológica persistente (%) con interferón pegilado y ribavirina 100 84 82 76 80 63 60 54 56 global genotipo 1 genotipo no 1 52 46 42 40 20 Manns. Lancet 2001 Fried. N Engl J Med 2002 Hadziyannis. Ann Intern Med 2004 PEG-IFN2b 1.5 g/kg + RBV 800 mg PegIFN2a 180 g + RBV 1-1.200 mg PegIFN2a 180 g + RBV 800-1.200 mg

RVS según duración del tratamiento, dosis de RBV, genotipo y ARN-VHC basal 24s dosis bajas 24sdosis stándar 48s dosis bajas 48s dosis stánda 100 100 84 85 88 83 84 81 79 80 80 82 80 80 77 74 65 60 55 60 52 52 Patients (%) 47 41 Patients (%) 42 41 36 40 40 29 26 16 20 HCV, hepatitis C virus; SVR, sustained virologic response.  Tasa de RVS según la duración del tratamiento, el genotipo del VHC, y la línea base del ARN del VHC se presentaron con elocuencia en un informe de Hadziyannis y sus colegas. Los pacientes con genotipo 1 o los genotipos más favorables 2 y 3 fueron tratados durante 24 o 48 semanas. En la parte derecha de la diapositiva, se puede ver que los pacientes con genotipo 2 o 3 respondieron bien, independientemente de si recibieron dosis bajas de ribavirina y si fueron tratados durante 24 o 48 semanas. Este hallazgo condujo a la recomendación que figura en las directrices que los pacientes con genotipo 2 o 3 pueden ser tratados con una dosis más baja de ribavirina durante menos tiempo y todavía tiene excelentes resultados. Sin embargo, más difíciles de tratar a los pacientes con genotipo 1 y altos de ARN del VHC requieren una mayor dosis de ribavirina y una mayor duración de la terapia (48 semanas). 20 N =101 118 250 271 51 71 60 85 50 47 190 186 N = 96 144 99 153 34 47 33 48 62 97 66 105 Todos Pacientes Bajo HCV RNA Alto HCV RNA Todos Patientes Bajo HCV RNA Alto HCV RNA Genotipo 1 Genotipo 2/3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. 19

PegIFN alfa 2a / alfa 2b Parámetro IFN  PEG- IFN -2b PEG- IFN -2a Forma y Tamaño del Polietilenglicol NA Linear 12kDa Ramificado 40kDa Tipo de enlace del PEG al IFN Uretano Amida Vida media de absorción, h2-5 2.3 4.6 50 Volumen de distribución, L1,2 31–98 40-80* 6–14† Índice Pico-Valle6 Infinito 1/100 1/1.5-2.0 Vida media de eliminación, h1,3,4,7 2–5 » 40 77 Depuración, mL/h1-3 11,800–16,170 1,540 80 Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERON®-A. PDR ®. 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monograph. 7. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002.

Estudios comparativos del ttº Peg IFN alfa 2a vs 2b Sin diferencias significativas entre las estrategias evaluadas (1) Mostró algún beneficio para el PegIFN alfa 2a, sobre todo en pacientes con G1(2,3). La evidencia actual sugiere que PegIFN alfa 2a se asocia a una mayor RVS que PegIFN alfa 2b. La escasez de datos sobre acontecimientos adversos limita la posibilidad de recomendar de manera firme un PegIFN u otro( 4). A pesar de la eficacia, actualmente no hay pruebas concluyentes de que un PegIFN sea preferible al otro como primera terapia. Revisión sistemática de los ensayos aleatorizados y comparativos para evaluar los beneficios y desventajas de ambos ttº. Globalmente IFN alfa 2ª aumento significativamente el nº de pacientes que obtuvieron RVS respecto IFN alfa 2b ( alfa 2a 47% vs 41% para alfa 2b) 1.- McHutchison JG, et al. Neu Engl J Med 2009;361:580-593 2.- Rumi MG, et al. Gastroenterology 2010;138:108-115 3. Ascione A, et al. Gastroenterólogo 2010;138:116-122 4.- Tahany A, et al. Hepatology 2010:51(4):1176-1184

Evaluación pre-tratamiento Evaluación enfermedad hepática (hemograma y bioquímica) Determinación RNA-VHC cuantitativa y genotipo Valorar otras causas de enfermedad hepática (VIH, VHB, comorbilidad, alcoholismo, enfermedades autoinmnes, esteratosis, enfermedad tiroidea) Evaluación enfermedad hepática severa: grado B o C de Child-Pugh, I.Forns, elastografía (Fibroscan, grado fibrosis) Polimorfismo ILB28 Child-Pugh: encefalopatia, albumina, bilirrubina, ascitis, TP. Indice Forns: Edad, GGT, plaquetas y colesterol. Elastogrfia (Fibroscan) permite estimar la fibrosis a partir de la medida de elasticidad

Contraindicaciones al tratamiento Depresión no controlada, psicosis o epilepsia Enfermedades autoinmunes no controladas Child-Pugh B7 o superior Embarazo Insuficiencia cardíaca, HTA y diabetes descontrolada, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Hb <13g/dl en hombres o < 12g/dl en mujeres, neutrófilos <1500/mm3, plaquetas <90,000/mm3 EASL. Journal Hepatology. 2011.

Recomendaciones tratamiento VHC. EASL Genotipo 1- 4 - 6 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (semanal) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dosis (dia) 15mg/kg Duracion prevista 48-72 semanas Genotipo 2 - 3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dosis (semanal) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dosis (dia) Si factores baja respuesta* 800 mg 15mg/kg Duración prevista En VIH/VHC 24-48* semanas 24-48-72 ETR, la respuesta al final de su tratamiento, VHC, virus de la hepatitis C; RBV, la ribavirina; pegIFN, peginterferón. Los regímenes recomendados para el tratamiento inicial varía según el genotipo del VHC. Durante muchos años, hemos sabido que la adición de ribavirina con interferón pegilado alfa aumenta la probabilidad de respuesta al tratamiento y disminuye las tasas de recaída, por lo que la ribavirina es una parte esencial del régimen. Para los pacientes con genotipo 1 ó 4 infección por el VHC, que se comportan de manera similar-peginterferón alfa-2a 180 mcg o peginterferón alfa-2b, 1,5 mg / kg / semana (la dosis aprobada de ambos peginterferón) se puede utilizar. La ribavirina debe ser dosificado de acuerdo con el prospecto de peginterferón alfa. Con peginterferón alfa-2a, la dosis de ribavirina se especifica es de 1000 mg o 1200, dependiendo del peso corporal. El peginterferón alfa-2b sugiere una gama más amplia de las dosis de ribavirina basados en el peso, que van de 800 mg para pacientes que pesen menos de 65 kg a 1400 mg para aquellos con un peso> 105 kg. Para ambos regímenes, la duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas para los pacientes con genotipo 1 ó 4. Para los pacientes con genotipo 2 o 3 infección, las dosis de peginterferón alfa-2a o alfa-2b son los mismos. La dosis de ribavirina aprobado se fija en 800 mg independientemente del peso. La duración prevista de la terapia para estos genotipos favorables es más corto, a las 24 semanas. *CV ↑, > edad, > peso, Insulina resistente, fibrosis severa o cirrosis, s. metabólicos EASL. Journal Hepatology. 2011. 24

Monitorización. Respuesta Virológica 7 6 5 4 3 2 1 -2 -4 -8 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Semanas después del inicio de la terapia HCV RNA (log10 IU/mL) Undetectable RVR RVT RVS Recaída Respuesta parcial Respuesta nula PegIFN alfa and RBV Descenso de 2 log Breakthrougt ETR, end-of-treatment response; EVR, early virologic response; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; RVR, rapid virologic response; SVR, sustained virologic response.   Los patrones de respuesta virológica puede ocurrir después de una terapia individual. Los pacientes pueden tener una RVR, definida como niveles indetectables de ARN del VHC en suero dentro de las primeras 4 semanas de iniciar el tratamiento. Como se muestra en la diapositiva, los pacientes pueden tener una respuesta virológica temprana, que es por lo menos una caída de 2 log10 IU de ARN del VHC, o de ARN del VHC indetectable en la semana 12. La línea verde muestra una respuesta parcial, definida como una reducciónsignificativa o 2 de registro en el ARN del VHC sin llegar a un nivel indetectable. Otros pacientes tienen una respuesta nula, que se muestra por la línea naranja, con una reducción mínima en el suerodel ARN del VHC. El anfitrión inherentes y los factores virales que contribuyen a estas diferentes respuestas durante el tratamiento no han sido aclaradas, y es un área de investigación activa. También tenemos varias posibles respuestas al final de la terapia, que dura 48 semanas en la mayoría de los pacientes con infección por genotipo 1 del VHC y durante 24 semanas en la mayoría de las personas con genotipo 2 o 3 infecciones. No respondedores, comogrupo, han persistido en el ARN del VHC detectable. Los pacientes que han eliminado el virus en la final de la terapia, pero luego la experiencia de rebote viral después de la finalización del tratamiento tienen una respuesta recaída, lo que suele ocurrir en las primeras 12 semanas después de su finalización. Por último,algunos pacientes a lograr el objetivo de la respuesta virológicasostenida, determinado por el ARN del VHC indetectable seis meses después de la finalización de la terapia. RVR, respuesta viral rápida; RVT, respuesta viral temprana (precoz) RVT, respuesta viral tardía; RVS, respuesta viral sostenida Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 25

Respuesta virológica al tratamiento RVS RVR, respuesta viral rápida; EVR, respuesta viral temprana; DVR, respuesta viral tardía; SVR, respuesta viral sostenida EASL. Journal Hepatology. 2011.

Que pacientes deben ser tratados? Todos los pacientes naive con infección VHC y enfermedad compensada. El tratamiento debería iniciarse lo antes posible en los pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4). En pacientes con enfermedad más severa, la indicación del tratamiento será individual. EASL. Journal Hepatology. 2011.

Monitorización y seguridad del tratamiento En cada visita deben ser evaluados los EA: Generales: Síndrome gripal, astenia, fatiga Depresión, irritabilidad, alteraciones del sueño Reacciones dermatológicas Disnea Hematológicos y bioquímicos: Anemia, neutropenia y trombocitopenia Fluctuaciones ALT TSH y tiroxina ( cada 12 semanas) Periodicidad: En las semanas, 2, 4 y luego cada 4-8 semanas.

Tratamiento: reducción de dosis o suspensión Dosis de PegIFN : Reducir: si síntomas depresivos severos o Neutrofilos <750/mm3 o plaquetas <50.000/mm3 Suspender: Neutrófilos <500/mm3 o plaquetas <25.000/mm3 Dosis de RBV (200mg/d): Si Hg <10g/dl, reducir 200mg/d y si <8,5g/dl suspender RBV Suspender tratamiento: Si activación hepatitis o sepsis severa

Duración de tratamiento según respuesta ARN-VHC. G-1 EASL. Journal Hepatology. 2011.

Duración de tratamiento según respuesta ARN-VHC. G-2 y 3 EASL. Journal Hepatology. 2011.

Factores predictivos de respuesta Tiempo de aclaramiento del RNA-VHC Semana: 4, 12 Dosis Ribavirina Adherencia >80%/80%/80%

Resultados RVS según la adherencia MC Hutchison JG; Gastroenterology 2002

Efectos adversos del tratamiento con interferón alfa y ribavirina Interferón pegilado Ribavirina Síndrome seudogripal Leucopenia Trombocitopenia Depresión Hipo/hipertirodismo Irritabilidad Pérdida de concentración y memoria Astenia Dolores musculares Cefaleas Náuseas y vómitos Irritación cutánea Febrícula Pérdida de peso Insomnio Hipocausia Tinnitus Alopecia Anemia hemolítica Hiperuricemia Prurito Exantema Sinusitis Teratogenia

Medidas para mejorar RVS Máxima adherencia, aumento del 10-15% en la RVS. Atención de apoyo y manejo de los efectos adversos Corrección de los cofactores antes de iniciar tratamiento Peso (obesidad), Consumo alcohol, depresión, esistencia insulínica Terapia de apoyo Factores estimulantes FEE. Iniciar si Hb <10g/dl y mantener siempre que no >12g/dl G-CSF. Si neutros < 750-500/mm3. Insuficiente evidencia. Agentes estimulantes de los agonistas receptores de la trombopoetina. Precisa aún ser considerado Antidepresivos y/o ansiolíticos *Manns: Eficacia, efectos adversos y complicaciones *Manns MP, e al. Gut 2006:55:1350-1359

Retratamiento en pacientes no respondedores Los pacientes que recibieron dosis inadecuadas de Peg-IFN y/o RBV y con respuesta en la semana 24 pueden beneficiarse de repetir el tratamiento ajustando dosis y/o tiempo. Los pacientes con genotipo distinto del 1 y no respondedores con IFN con o sin RBV, pueden ser candidatos a repetir el tratamiento con Peg-IFN y RBV, sin otra opción posible. Mantener un tratamiento con dosis bajas de Peg-IFN no es recomendado. Los pacientes con G1 y tratados con Peg-IFN y RBVy sin RVS, pueden ser considerados al re-tratamiento con triple terapia. EASL. Journal Hepatology. 2011.

Importancia de enfermedad hepática en VIH/VHC 100 N = 1.246 D:A:D estudio (N = 23.441) Tiempo: 3.5 años Características basales Diagnóstico SIDA: 26.4% VHC positivo: 22.5% VHB actico: 6.8% Con ttº ARV: 88.7% Mortalidad media en 3,5 años Total: 1.246 (5.3%) Edad media: 44 años 90 80 70 60 Deaths (%) 50 CVD, cardiovascular disease; FU, follow-up; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus.  Estos son los resultados de un estudio, que siguió a más de 23.000 pacientes durante un promedio de 3,5 años. En este estudio, el 26,4% tenían un diagnóstico previo de sida, el 22,5% eran VHC positivos, el 6,8% estaban infectados por el virus de la hepatitis B, y casi el 90% estaban recibiendo ARV. Durante todo el estudio, el 5,3% de los pacientes fallecieron a una edad mediana de 44 años. Las causas de estas muertes 1246 se muestran en el gráfico de la derecha-el 31% de las muertes fueron a causa del SIDA, el 15% fueron a causa de enfermedades relacionadas con el hígado, y el 11% fueron por enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la enfermedad hepática es la principal causa de mortalidad en el VHC / VIH coinfectados. 40 31 30 20 15 11 10 AIDS Liver-Related Diseases CVD Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.

Hadziyannis. Ann Intern Med 2004;140:346-55 Los pacientes coinfectados responden peor al tratamiento con PegIFN y RBV VHC/VIH+ VHC/VIH- 100 84 63 52 Hadziyannis. Ann Intern Med 2004;140:346-55 Pegasys 180 g + RBV 800-1.200 mg 80 62 60 global genotipo 1 genotipo 2 y 3 40 40 29 20 Torriani. N Engl J Med 2004; 351:438-50 Pegasys 180 g + RBV 800 mg

Solà R et al; AIDS Res & Hum Retrov 2005 RVS por ITT, con o sin coinfección por VIH. 24,1 29,8 9,19 13,8 5,9 20 43,6 52,4 6,7 39,5 80 33,3 10 30 40 50 60 70 90 All patients (n = 157) Adherence No adherence HCV-HIV HCV Genotype 1 or 4 (n = 101) Genotype 2 or 3 ( n = 56) 46,4 79 78 57 63 22 15 29 43 17 12 28 20 5 3 (n) = % P = 0.01 P = 0.02 P = NS P = 0.03 P = 0.02 Solà R et al; AIDS Res & Hum Retrov 2005

Recomendaciones en VIH-VHC No debe iniciarse el tratamiento de ambos virus de forma simultánea, para evitar confundir toxicidades. En el paciente sin ttº previo frente a ambas infecciones: Iniciar el tratamiento del VHC en aquellos pacientes con buena situación inmunológica (CD4 >500cél/mm3). En pacientes con CD4 entre 350-500/mm3 , generalmente se iniciará primero el TAR, aunque esta decisión debe individualizarse EASL Journal of Hepatology. 2011.

Tratamiento VHC-VIH En los pacientes coinfectados la progresión de la enfermedad hepática se acelera, en particular cuando el recuento de CD4 es bajo. La indicación del tratamiento es la misma que para los pacientes monoinfectados. Dosis de PegIFN igual que los pacientes sin coinfección, pero la dosis de RBV según el peso en todos los genotipos. Puede ser necesario alargar el ttº en los pacientes con G-1 a 72 semanas y a 48 semanas en el G 2-3 Evitar zidovudina y didanosina, cambiar el ART antes de iniciar el tratamiento

Tratamiento en pacientes con comorbilidad Pacientes en hemodiálisis Peg-IFN en monoterapia. Considerar individualmente el ttº con RBV Transplante renal Ttº VHC antes, por riesgo de rechazo agudo del transplante Abuso de alcohol y/o drogas Decisión de forma individual. Tratamiento de desintoxicación previo Tratamiento con metadona Si tratamiento de mantenimiento estable. La RVS algo inferior. Hemoglobinopatías No contraindicado, monitorizar los EA hematológicos

Nuevos fármacos en desarrollo Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65

Nuevos fármacos en desarrollo Estudio SPRINT-1. P: IFN alfa 2b, R: ribavirina; B: boceprevir Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65

Efectos adversos. Telaprevir -Boceprevir Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65

Nueva etapa en el tratamiento VHC Esta nueva etapa en el tratamiento del VHC es muy compleja Precisa una formación específica en el área de hepatología Mayor especialización para conseguir un manejo adecuado de los pacientes. Equipo multidisciplinar formado para el manejo de efectos adversos y atención especializada. Salmeron J, et al. Gastroenterol Hepatol.2011;34(Espec Congr 1):58-65

Atención especializada. Multidisciplinar Enfermera Farmacéutico Hospital Psicólogo o Psiquiatra Médico Otros Endocrino Dermatología

Papel del farmacéutico en el equipo multidisciplinar Oportunidad: medicación de uso hospitalario Formación en entrevista motivacional Experiencia en programas de mejora de adherencia en otras patologías (VIH)

Seguimiento. Hoja recogida datos Redución dosis IFN o Rbv después sem 20 no altera significativament RVS Shiffman. Gastroenterology 2004

Consultas telefónicas. Valoración Año 2004* Año 2005 Año 2006 Pacientes con inicio de tratamiento 141 173 143 Nº pacientes 49 (35%) 37 (21%) 24 (17%) Nº Llamadas 66 (47%) 49 (28%) 39 (27%) Nº consultas 99 (70%) 66 (38%) 53 (37%) Nº derivaciones especialista 6 (4%) 9 (5%) * Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111

Consultas telefónicas. Valoración * Ardèvol et al. Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):111