HEPATITIS AUTOINMUNE PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS Miguel BRUGUERA Servicio de Hepatología Hospital Clínico, Barcelona La Habana, marzo 2008

EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE Elevación de ALT Hipergammaglobulinemia ANA, AML y/o ALKM No colestasis, virus, ni alcohol Asintomática 15 % ALT y GGT bajas Poco progresiva Oligosintomática 55 % Astenia, artralgias Ictérica 25 % Hepatitis aguda- like Fulminante 5 % Necrosis submasiva Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004

HISTOPATOLOGIA DE LA HAI Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis

SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI 1 2 ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80 IgG o G. globulina normal > normal > 1,5 n Histología - Compatible Típica Marcadores de hepatitis si no 5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo Hennes EM et al, AASLD 2005

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE Ausencia de anticuerpos Autoanticuerpos positivos en paciente con hepatitis crónica C Hepatitis autoinmune con colestasis Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar

HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO 10 – 20 % de los casos Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1, pANCA…) Ensayar tratamiento esteroideo si : 1) se han excluido otras causas de hepatopatía; 2) el paciente es mujer; 3) existe alguna manifestación autoinmune o 4) la biopsia hepática es compatible A veces aparecen los autoanticuerpos después de iniciado el tratamiento inmunosupresor

AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5n, ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías autoinmunes extrahepáticas o aumento de las gammaglobulinas Valorar la biopsia hepática (mucha actividad, células plasmáticas) Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar corticoides Washington MK, Modern Pathol, 2007

HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS Síndrome de solapamiento AMA positivo Fosf. Alc > 2 n Bx = lesión ductal Formas sucesivas o simultáneas ALT > 5n IgG > 2 n o AML + Bx = hepatitis de interfase CBP HAI 2 o 3 criterios de CBP y de HAI Chazouillières et al, Hepatology 1998

HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR

DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992 2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994

TRATAMIENTO DE LA HAI. Conceptos básicos Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos La prednisona es eficaz Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento Algunos pacientes presentan una respuesta subóptima La respuesta subóptima favorece la progresión a la cirrosis

RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO Factores de riesgo Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d Dosis de mantenimiento < 10 mg/d ALT > 40 UI/L durante el seguimiento Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT Miyake, J Hepatol, 2005 Hacen cirrosis No hacen cirrosis ALT N en el follow-up 28 % 78 % Suspensión tratamiento 86 % 51 % Recaídas 92 % 58 % Varma et al, AJG, 2004

CUESTIONES A CONSIDERAR ¿Cuándo está indicado? ¿Cuál es la pauta recomendada? ¿Cuándo suspenderlo? ¿Qué hacer en caso de falta de respuesta, de respuesta subóptima o de intolerancia? ¿Deben tratarse igual los ancianos y las gestantes?

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO Absolutas Síntomas (ictericia) Enfermedad progresiva AST > 5 n o G.globulinas > 2 n Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada No hay indicación No síntomas Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n) Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 A criterio del médico

TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1 Semanas Prednisona (mg/día) Pred + aza (mg/día) 2 1ª 60 30 + 50 2ª 40 20 + 50 3ª 30 15 + 50 4ª 20 7.5 – 10 + 50 mantenimiento 7.5 - 10 1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007) 2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos, o hipertensos

EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Remisión 70 – 80 % Efectos adversos 5 – 10 % Cambiar de fármaco No respuesta 5 - 8 % ¿Diagnóstico correcto? ¿Mal cumplimiento? Cambiar de fármaco Respuesta subóptima 10 – 15 % ¿Síndrome de solapam.? ¿Otro problema (NASH)? Aumentar dosis o añadir otro fármaco

No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos de alrededor 6 ug/ml) 2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza substituir la azatioprina por : Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h

SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Post suspensión: Recaídas : 40 - 85 % Reiniciar el tratamiento Riesgo de recaídas : 100 % si se para el trat. con ALT > N Menor si aumenta la duración del tratamiento. Años de tratamiento Remisión prolongada 4 más 67 % 2 – 4 17 % 1 – 2 10 % Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no es prudente suspenderles el tratamiento Kanzler et al, J Hepatol, 2001

CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS Ninguna recidiva Una recidiva Muchas recidivas Cirrosis 1/22 2/21 18/48 Trasplante hepático 0/30 1/38 13/64 Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007

PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES Serie de 12 pacientes1 Mejoría clínica 1 Trasplante hepático 10 Complicaciones sépticas 3 Exitus 1 1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007

TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO CBP HAI UDCA UDCA + PRED (+ AZA) PRED (con o sin AZA) Chazouillières et al, J Hepatol, 2006

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI < 60 años (n = 121) 60 años (n = 43) M : F 1 : 3 1 : 6 Inicio agudo 36 % 37 % ANA + 79 % AML + 77 % 70 % Ictericia 74 % 65 % Ascitis 9 % 30 % Cirrosis 28 % Respuesta 92 % 95 % Prednisona 10 – 15 mg/día + azatioprina 50 mg/día son una posología adecuada. Verslype C et al, Aliment Pharmacol Ther, 2005. Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006

HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO Incidencia Nº (%) Muerte materna 2 (11 %) Muerte fetal 5 (15 %) cesárea 1 (3 %) prematuridad 2 ( %) Embarazo y parto normales 25 (71 %) Mejoría frecuente durante el embarazo y flare frecuente post-parto (Buchel, AmJ.Gastroenterol 2002). No interrumpir el tratamiento esteroideo durante la gestación. Si tienen cirrosis mirar si hay varices esofágicas. Heneghen et al, Gut 2001

RESUMEN Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante. El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.