Enfermedad celíaca 2013 Dra Sonia Niveloni

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1 Enfermedad celíaca 2013 Dra Sonia Niveloni
Hospital de Gastroenterología Bonorino Udaondo Buenos Aires- Argentina 2013

2 Pensamos en Enfermedad Celíaca:
Porque tiene una elevada prevalencia Se presenta en cualquier edad de la vida Diferentes formas clínicas de presentación

3 Prevalencia en Argentina
Epidemiología “ Screening ” poblacional Prevalencia 1 % Estudio prenupcial … Prevalencia en Argentina 1 / 150 Gómez y col. AJG 2001

4 Enfermedad Celíaca Enteropatía autoinmune, multi-sistémica, producida por la intolerancia permanente al gluten, mediada por células T en individuos genéticamente predispuestos.

5 Paradigma de autoinmunidad
Enfermedad celíaca Paradigma de autoinmunidad Gluten (antígeno exógeno) Predisposición genética (HLA DQ2/8) Fenómenos inmunológicos Alteraciones de la permeabilidad Inmunidad adaptativa Inmunidad innata

6 gliadina Respuesta Adaptativa TG2 33 mer Atrofia E APC E E CD4+ T cell
Citoquinas TNFα E APC E IFN-g E HLA-DQ2/8 Th1 IL 21- IL17 CD4+ T cell TCR αß Anticuerpos a-tTG-EmA AGAs-DGPs B cell Th2

7 gliadina IL-15 Respuesta Adaptativa Respuesta Innata TG2 33 mer IEL
+Permeabilidad IEL HLA-E - NKG2C NKG2D - MIC peptide 31-49 CD8+ NK CD8+ NK CD8+ NK Atrofia IFN- granzyme B, perforin IL-15 TG2 APC Citoquinas TNFα E APC E IFN-g E HLA-DQ2/8 Th1 IL 21- IL17 CD4+ T cell TCR αß Anticuerpos a-tTG-EmA AGAs-DGPs B cell Th2

8 Sintomática Subclínica Asintomática Latente - Potencial
Formas Clínicas de la Enfermedad Sintomática 30-40% Subclínica Asintomática 60-70% Latente - Potencial R. Logan 1992

9 Dinámica de la sintomatología
luego del diagnóstico GSRS Nachman et al DLD 2010

10 Subclínica Signos y síntomas “extraintestinales” Anemia crónica: 20 %
(80% en geriatría) Deficiencia de Fe y Ac Fólico En pacientes que se ha descartado patología colónica-GD Gasbarrini et al. Gerontology 2001 Freeman H World J Gastroenterol 2008

11 Subclínica Signos y síntomas “extraintestinales” Anemia crónica: 20 %
(80% en geriatría) Deficiencia de Fe y Ac Fólico En pacientes que se ha descartado patología colónica-GD Osteopenia 40 % Osteoporosis % Que no responden al tratamiento sustitutivo Fracturas a repetición Gasbarrini et al. Gerontology 2001 Freeman H World J Gastroenterol 2008

12 Osteopenia - osteoporosis
Compromiso óseo Osteopenia - osteoporosis Anticuerpos Anti-Hueso (atTG ) Tibia de rata fetal (IF & WB) Sugai et al. J C Imm 2002

13 Osteoporosis severa y fracturas espontáneas en pacientes celíacos
Anti- osteoprotegerina Inhibidor de la resorción ósea producida por los osteoblastos Osteoclastos Osteoblastos Riches NEJM 2009

14 Prevalencia de fracturas en el
esqueleto periférico EC clásica n=78 Subclínica/silente n=37 p<0.001 p<NS 50% p<0.05 47% 27% 15% 17% OR: 5.2; 95% CI OR: 1.7; 95% CI n: 115 pacientes 230 controles Moreno et al. CGH 2005

15 Fracturas en EC. Meta-análisis
Olmos M. y col. 2006

16 Fracturas en EC. Meta-análisis
Olmos M. y col. 2006

17 Prevenir las complicaciones
Por qué diagnosticar ? Prevenir las complicaciones Osteopatías Osteopenia 40% Osteoporosis % Riesgo de fracturas Corazza Bone 1996 Mora Am J Gastroenterol 1999 Meyer AmJ Gastroenterol 2001 Mazure AJG 1994 Gonzalez Bone 1995

18 Incidencia de fracturas y su relación con el tratamiento con DLG
Pre diagnóstico Post diagnóstico Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Controles Controles Celíacos Celíacos HR 1.09; 95% CI ; pNS HR:1.75; 95% CI ; p<0.003 Población total Pinto Sánchez et al. WJG 2011

19 Incidencia de fracturas y su relación con el tratamiento con DLG
Pre diagnóstico Post diagnóstico Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Controles Controles Celíacos Celíacos HR 1.09; 95% CI ; pNS HR:1.75; 95% CI ; p<0.003 Población total Pinto Sánchez et al. WJG 2011

20 Incidencia de fracturas y su relación con el tratamiento con DLG
Pre diagnóstico Post diagnóstico Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Time (years) 20 40 60 80 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Controles Controles Celíacos Celíacos HR 1.09; 95% CI ; pNS HR:1.75; 95% CI ; p<0.003 Población total Pinto Sánchez et al. WJG 2011

21 Enfermedades neurológicas y EC
10% de EC presenta compromiso del SN Neuropatía perisférica Gluten Ataxia Epilepsia Trastornos cognitivos Mielopatías Esclerosis múltiple Miastenia gravis Atc Anti neurona (anti cel de Purkinge y dendritas apicales ) Ataxia Hadjvassiliou. Brain 2003 Ludvigsson Aliment Pharmacol 2007 Grossman Pract Neurol 2008 Barton-Murray. Gastroenterol Clin N Am 2008 Volta. Scand J Gastroenterol 2002 Briani. AnnNY Acad Sci 2005

22 Enfermedades neurológicas y EC
Estudiados en neuropatías Antc Anti Gangliósidos Anti-GM1 Anti-GD1b AntiGQ1b EC con síntomas neurológicos 64% EC sin síntomas neurológicos 30% A: Neurological CD, B: neurological controls, C: non-neurological CD, D: autoimmune controls. Volta Digest and Liver Disease 2006 Anti TG 6 IgA-IgG Estudios en Gluten Ataxia Depósitos de IgA en cerebelo Hadjvassiliou, Aeschlimann Ann Neurol 2008

23 Subclínica Esteatosis Hepática Dermatitis Herpetiforme
Manifestaciones hepáticas Hipertransaminasemia inexplicada: % Esteatosis Hepática Aftas orales 3% Dermatitis Herpetiforme

24 Marietta-Murray Invest Dermatol 2008
Dermatitis herpetiforme Lesión dermatológica a- TG 3 Mucosa intestinal Permeabilidad aumentada Reacción cruzada de a- TG 3 Depósitos IgA Sardy J Exp Med 2002 Marietta-Murray Invest Dermatol 2008 Smecuol. CGH 2005

25 Asintomática Grupos de alto riesgo
Familiares de 1°y 2° grado: 10 al 20 % Endocrinopatías Hipo e hipertiroidismo: 4 al 14 % Tiroiditis de Hashimoto: 10 % Diabetes tipo 1: 6 al 10% Síndrome de Down: 6 al 10 % Fasano y Catassi, Gastroenterology 2010 Kumar 2012

26 Ventura. Gastroenterology 1999

27 HLA en Diabetes tipo 1 y Enf celíaca
Predisposición genética compartida HLA en Diabetes tipo 1 y Enf celíaca HLA-DQA1*0501-DQB1* (DQ2) Odds ratio 4.5 (95% CI ) HLA- DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8) Odds ratio 0.81 (95% CI ) Sumnik. Diabetes Care 2006 Tiroiditis de Hashimoto y Graves HLA DQ2-DQ8 y gen CTLA- 4 Ch’ng. CM&R 2007 Hadithi World J Gastroenterol 2007

28 Enfermedad autoinmune tiroidea asociada a Enfermedad celiaca
a- TG 2 en tejido tiroideo incubado con suero de pacientes celíacos Imagen de P. H. Green, Celiac Disease Center, Columbia University Duntas LH Nat Rev Endocrinol 2009

29 Asintomática Grupos de alto riesgo Hepatopatías
Hepatitis autoinmune: 2.7 % Cirrosis biliar primaria: 4 % Sindrome de Sjögren: 2% Otras Patologías Autoinmunes 5% Alopecia areata, Psoriasis : %

30 Desorden autoinmune multisistémico
Enfermedad celíaca Desorden autoinmune multisistémico Grupos de alto riesgo - Alta sospecha Gastroenterológico Diarrea crónica Desnutrición 30% Constipación - reflujo Familiares 1°y 2° grado 10 al 20 % Síndrome de Down: 6 al 10 %

31 Desorden autoinmune multisistémico
Enfermedad celíaca Desorden autoinmune multisistémico Grupos de alto riesgo - Alta sospecha Hematológico Hepático Cutáneo Oseo Anemia crónica: 20% Linfoma NH Hepatitis AU: 2.7 % CBP: 4 % Esteatosis Hiper Transaminasemia D Herpetiforme a-TG 3 Aftas 3% Alopecía areata Psoriasis: 3 % Osteopenia 70 % Osteoporosis 25-40% Fracturas Endocrinológico Neurológico Reumatológico Hiper e hipotiroidismo: 4 al 14 % Tiroiditis de Hashimoto: 10 % Diabetes tipo 1: 6 al 10% Neuropatía- Ataxia Epilepsia - T cognitivos Mielopatías Miastenia Esclerosis múltiple Sjögren: 2% AR 5% LES Gineco-obstetricas Miocardiopatías Otras E Autoinmunes

32 Mejorar la calidad de vida
Por qué diagnosticar ? Mejorar la calidad de vida En sintomáticos En subclínicos

33 Calidad de vida al diagnóstico
Cuestionario SF-36 100 *** ** *** *** ** ** ** * 90 *** p<0.001 80 70 60 50 40 30 20 10 Vitalidad Dolor Sintomática Función Social Rol físico Rol emocional Salud Mental Salud General Función Física Subclínica- asintomática Nachman et al. DLD 2009

34 Cambios de la CV al año de tratamiento con DLG en celíacos sintomáticos
Cuestionario SF-36 100 ** ** *** *** *** *** *** *** *** p<0.001 80 60 40 20 Vitalidad Dolor Función Social Rol físico Rol emocional Salud Mental Salud General Al diagnóstico Función Física 1 año con DLG Nachman et al. DLD 2009

35 Cambios de la CV al año de tratamiento con DLG en celíacos subclínicos
Cuestionario SF-36 * ** ** * *** ** ** *** 100 *** p<0.001 80 60 40 20 Vitalidad Dolor Función Social Rol físico Rol emocional Salud Mental Salud General Al diagnóstico Función Física 1 año con DLG Nachman et al. DLD 2009 35

36 Métodos de Diagnóstico
AGA - IgA e IgG Serología EmA - IgA a - tTG Ig A Total Nuevos DPG Visión endoscópica Biopsia Hill, McMillan. Ann Cl Bioch 2006

37 Serología AGA IgG 57- 100 42 - 98 20 - 95 41 - 88 AGA IgA 53 - 100
Herramientas . . . Serología TEST Sensibilidad Especificidad VPP VPN AGA IgG AGA IgA EmA IgA a–tTG (rH) 96- 98 97 87 Fasano y Catassi, Gastroenterology 2001 Hill, McMillan. Ann Cl Bioch 2006

38 a-DGP IgG a-DGP IgA + IgG
Resultados estadísticos de las nuevas pruebas serológicas en una población de alto riesgo n=141 (42%) Prueba Sensibilidad Especificidad Certeza diagnóstica a-DGP IgG 96.7 100 98.6 a-DGP IgA + IgG Y sus combinaciones DGP dual y scren 98.3 99 Sugai et al, CGH 2006 Niveloni et al, Clin Chem 2007 Sugai et al, 2008

39 Peinado Mosaico Visión endoscópica
Signos Sensibilidad (%) Especificidad(%) Mosaico Peinado Niveloni y col. GE 1998

40 Video digital con magnificación

41 Video digital con magnificación

42 Magnificación con ácido acético 3%
Método endoscópico Sensibilidad % Especificidad % Referencias Magnificación con ácido acético 3% 96 - Lo y col. 2007

43 Correlacion de magnificación endoscópica con hallazgos histológicos
Tipo I – Biopsia Normal. Sensibilidad 95% Tipo II – Atrofia parcial IIIa Sensibilidad 94% Tipo 0 Tipo I Tipo II Tipo IIIa Lo A et al. Gastrointestinal Endoscopy 2007

44 Correlacion de magnificación endoscópica con hallazgos histológicos
Tipo III – Atrofia parcial IIIb Sensibilidad 50% Tipo IV- Atrofia total IIIc Sensibilidad 100% Tipo IIIb Tipo IIIc Lo A et al. Gastrointestinal Endoscopy 2007

45 Biopsia Intestinal Nuevos conceptos histopatológicos Tipo 0 Tipo I
Tipo II Tipo IIIa Tipo IIIb Tipo IIIc Marsh M, Gastro 1992 Rostami et al, Neth J Med 1998 Oberhuber et al, EJGH 1999

46 BIOPSIA Serología Alta sospecha de Enfermedad Celíaca Grupos de alto
Herramientas . . . Screening en pacientes seleccionados Alta sospecha de Enfermedad Celíaca Grupos de alto riesgo Serología BIOPSIA Serología

47 Actuales Serología + 1 Biopsia EmA IgA a – tTG Nuevos DPG
Criterios . . . Actuales EmA IgA a – tTG Nuevos DPG Serología + 1 Biopsia

48 Resumen Sospecha de EC Serología + Videoendoscopía Convensional o
Magnificación Signos endoscópicos + Signos Endoscópicos - Biopsia 4-6 tomas + Diagnóstico DLG Magnificación NBI Biopsias dirigidas

49 Duodenal histology vs. celiac disease-specific serology: Which is the best tool for assessing compliance with the gluten-free diet at one year after diagnosis? H.J. Hwang, F. Nachman, E. Sugai, E. Smecuol, H. Vázquez, M.L. Moreno, R. Mazure, S. Niveloni, L. Corso, A. González, A. Cabanne, E. Mauriño, J.C. Bai. Small Intestinal Section, Department of Medicine. Department of Alimentation. Hospital de Gastroenterología “Dr. C. Bonorino Udaondo” . Buenos Aires.

50 Results Histological outcome
p = NS 69 % 54 % Partial GFD Strict GFD At one year, 16/26 patients (62%) improved the histological damage and 10 of them (38%) still persisted with some degree of villous atrophy (≥ Marsh 3A). DLG parcial mejoro 7 pac y DLG estricta 9 pac In the partial GFD group, 7/13 (54%) improved the histological damage. In the strict GFD group, 9/13 (69%) improved the histological damage. (p = 0.427

51 Results Positive serology test (%) of patients at 1 year follow-up.
Partial GFD n: 13 (%) Strict GFD n:13 (%) p IgA tTG 9 (69.2%) 6 (46.2%) NS IgA DGP 8 (61.5%) IgG DGP 7 (53.8%) IgA EMA 4 (33.3%) 2 (15.4%) Baseline serum concentrations of antibodies decreased significantly after one year (p< for all tests).

52 Results Serological outcome IgA atTG
Partial GFD p < 0.02 Baseline At 1 year Serology Partial GFD (n = 13) Strict GFD (n = 13) Baseline At 1 year IgA tTG Median (range) UA/ml 226.4 ( ) 104.3 (38-171) 191.2 ( ) 53.5 (2-109) IgA DGP 260.8 ( ) 41.7 (18-65) 344.7 ( ) 68.7 (17-120) IgG DGP 96.5 (58-135) 38.0 (12-64) 117.7 (92-143) 51.1 (20-82) IgA EMA (+) 12/13 4/13 13/13 2/13 Strict GFD p < 0.005 Baseline At 1 year

53 Results Serological outcome IgA DGP
Partial GFD p < 0.002 Baseline At 1 year Serology Partial GFD (n = 13) Strict GFD (n = 13) Baseline At 1 year IgA tTG Median (range) UA/ml 226.4 ( ) 104.3 (38-171) 191.2 ( ) 53.5 (2-109) IgA DGP 260.8 ( ) 41.7 (18-65) 344.7 ( ) 68.7 (17-120) IgG DGP 96.5 (58-135) 38.0 (12-64) 117.7 (92-143) 51.1 (20-82) IgA EMA (+) 12/13 4/13 13/13 2/13 Strict GFD p < Baseline At 1 year

54 Results Serological outcome IgG DGP
Partial GFD p < 0.02 Baseline At 1 year Serology Partial GFD (n = 13) Strict GFD (n = 13) Baseline At 1 year IgA tTG Median (range) UA/ml 226.4 ( ) 104.3 (38-171) 191.2 ( ) 53.5 (2-109) IgA DGP 260.8 ( ) 41.7 (18-65) 344.7 ( ) 68.7 (17-120) IgG DGP 96.5 (58-135) 38.0 (12-64) 117.7 (92-143) 51.1 (20-82) IgA EMA (+) 12/13 4/13 13/13 2/13 Strict GFD p < 0.005 Baseline At 1 year

55 Results Serological outcome IgA EMA
At one year, IgA EmA was negative in 19 of 25 (76%) of baseline positive cases (p<0.0001). p < 0.005 p < 0.001 p = NS Baseline year Baseline year Partial GFD Strict GFD

56 Results Comparision of delta serology (baseline – at 1 year) between patients with improve and no improve histology in the follow up. IgA EMA No improve Bx Improve Bx No improve Bx Improve Bx No improve Bx Improve Bx IgA tTG IgA DGP IgG DGP Delta Serology (U/ml) p = 0.091 p = 0.014 p = 0.016 Baseline At 1 year p < Baseline At 1 year p = NS The histological improvement at one year correlated significantly with the change (delta) in concentrations of IgA EmA, IgA DGP and IgG DGP.

57 Conclusions Although both, duodenal histology and the CD-specific serology performed at one year after initiation of the GFD, they were not able to discriminate patients with strict adherence from those with partial compliance at this time point. In this context, since histology and serology seem to provide similar information, we suggest that the one year duodenal biopsy could be replaced by the less invasive CD specific serology in the assessment of the outcome of patients.

58 Desacuerdo serologia/Bx
ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease Alta Probabilidad > 5% Baja Probabilidad < 5% Anti tTG + IgA Anti tTG IgA Biopsia duodenal a tTG + a tTG – IgA Baja a tTG – IgA Normal Biopsia duodenal a tTG IgG + DGP IgG Descartar EC Ambas (-) Ambas (+) Desacuerdo serologia/Bx Alguno (+) Todos (-) Descartar EC EnfermedadCeliaca HLADQ2 DQ8 IgA total o tTG/ DGP IgG Investigar otras causas de atrofia vellositaria Am J Gastroenterol 2013

59 ESPGHAN Guideliness for the Diagnosis of
CD en Children and Adolescent: Histological assesment may be ommited in cases with: Symptoms than can be referred to CD High IgA a-tTG levels (above 10x upper limit normal), verified by EmA positive stablished HLA DQ2- and / or DQ8 heterodimer present S. Husby, et al. JPGN 2012

60 Child / adolescent with symptoms of CD
TG2 IgA & total IgA* TG2 positive TG2 negative Not CD Consider IgA deficiency Age: < 2 years low gluten intake drug pretreatment severe symptoms associated diseases Transfer to Paediatric GE Discussion with family diagnostic pathways and consequences considering patient’s history and TG2 concentration or if TG2 >10 x cut-off EMA & HLA DQ8/DQ2 if TG2 <10 x cut-off or HLA typing or EMA not available: biopsies EMA pos HLA pos EMA pos HLA neg EMA neg HLA neg EMA neg HLA pos Marsh 0 -1 Marsh 2 or 3 Unclear case Consider: false positive serology false negative biopsy or potential CD Extended evaluation of HLA/;serology/biopsies CD+ CD+ Consider false neg. HLA test Consider false pos. initial serology GFD & F/u GFD & F/u * Or specific IgG based tests S. Husby, et al. JPGN 2012

61 Asintomatic persons at genetic Risk for CD
explain implication test results/consent for testing HLA DQ2 / DQ8 (+/- TG2) No CD, no riks for CD HLA positive DQ2 and/or DQ8 HLA negative DQ2 and DQ8 Consider retesting in intervals or if symptomatic TG2 & total IgA* Titer > 3 x normal Titer < 3 x normal TG2 Negative Not CD Serology EMA Consider: False negative results, IgA deficiency, low gluten intake OEGD & Biopsies Bulbus & 4 x pars descendens, proper histological work up EMA positive EMA negative Marsh 2 or 3 Marsh 0 or 1 * Or specific IgG based tests Unclear case F/u on normal diet Consider: false pos serology, false neg biopsy or potential CD Consider: Transient/ false positive TG2 F/u on normal diet with further serological testing CD+ GFD & F/u S. Husby, et al. JPGN 2012

62 Muchas gracias por la atención !!!

63

64 ESPGHAN Guidelines for Diagnosis of Coeliac Disease
Symptomatic patient. S. Husby, et al. JPGN 2012

65 Asymptomatic patient S. Husby, et al. JPGN 2012

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