COMBINACIóN DE QUIMIOTERAPIA METRONóMICA Y BEVACIZUMAB EN EL CáNCER DE OVARIO PLATINO-RESISTENTE Autores: José Miguel Jurado, Ana Medina, Esperanza Torres, David Olmos, Bella Pajares, Elisabeth Pérez, Isabel Sevilla, Emilio Alba y Lorenzo Alonso. Buenas tardes, quisiera agradecer al comité cientifico la oportunidad que me brinda para presentar esta comunicación en el onceavo congreso nacional de la SEOM. Mi nombre es José Miguel jurado actualmente R4 del Servivio de Oncología Médica de málaga. Nuestro estudio intentaré mostrar la utilidad de la combinación de quimioterapia metronómica y bevacizumab en el cáncer de ovario platino-resistente Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico V.Victoria. Málaga 2007.

INTRODUCCIÓN En el cáncer de ovario platino resistente los esquemas de quimioterapia alternativos presentan un modesto porcentaje de respuestas con una mediana de supervivencia de 6-16 meses. El 50-70% de los pacientes con estadios avanzados recaeran de la enfermedad. Al inicio si enfermedad residual es menor de 1 cm la mediana de supervivencia son tres años y si es mayor de 1 cm son 4 años. RO<10 en los controles históricos que aumenta al 12% con DLP en platino R y 28,4 en platino sensible ILP-6 meses 16% mediana de progresión de1,8 mes – 3 mes en platino R SG en los platino R tratados con topotecan-DLP (41,3- 35,6 semanas)

ANGIOGÉNESIS VEGF está sobreexpresado en la mayoría de pacientes con cáncer de ovario, especialmente en pacientes con ascitis y progresión de la enfermedad Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368 Bevacizumab es un Ac monoclonal humanizado que se une neutralizando VEGF-A La adición de BV a la quimioterapia ha demostrado ser activa en varios tipos de tumores EN LOS ULTIMOS AÑOS SE HA RELACIONADO LA IMPORTACIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO Y PROGRESIÓN DE LOS TUMORES Para promover el fenotipo angiogénico proangiogenicos factores son segregados como VEGF o tb conocido como factor de permeabilidad vascular que estimula el crecimiento vascular. Induce la migración y división de la célula endotelial, reprograma la expresión génica y la supervivencia de la célula endotelial. etronómica: FaseII CTX 50 mg/d + Methotrexate 2.5 mg d/1, 2 de cada semana + Bevacizumab 10 mg/kg/2s Burstein et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(suppl 1):S6. C.colon: IFL +/- BV. SG de (16 a 20) m, p=0.001 Hurwitz et al JCO 2004. C.colon: Folfox4 +/-BV. SG de (10-12) m, p=0,024 Giantonio et al ASCO 05 C.mama PTX +/- BV. SG de (6,1 a 10,9) m, p>0,01. Miler et al ASCO 05 CPNCP : PTX+ CBDA +/- BV SG de (10,2 a 12,5) 9=0,007 Sander et al ASCO 05. NCI 5789 fase II, N=29 : BV 10 mg/kg/2s + CTX 50 mg v.o RO 28% duración 7,5, ILP-6m: 57% con mediana 4,9 meses. GI perforación (3,4%) HTA G3 (%) ACV G4 (6,8%), TVP-TEP (0%), Tox hematologica G3 (0%). A Garcia et al. ASCO 05 GOG 170D fase II: N=63 Bv 15 mg/kg/3s. RO 18%, duración de 10,5m, ILP-6m: 39%, con mediana de 4,7 meses. GI G3-4 (6%) HTA G3 (6%) Sangrado G2 (3%), TVP-TEP (0%), Tox hematologica G3 (0%). Burguer et al . ASCO 05 AVF 2949 fase II: N=44 : BV 15 mg/kg/3s. RO 16% ILP-6m: 27%. Cerrado por toxicidad GI: perforación 9%(4/44). 4,8% (9/188). ACV (8%) HTA G3 (14%) . SA Cannistra et al. ASCO 06 Los tumores pueden permanecer latentes antes de convertirse al fenotipo angiogénico. Esta activación es consecuencia del desequilibrio entre factores estimuladores e inhibidores. Dicha activación puede venir del propio tumor o de las celulas del entorno (macrófagos, fibroblastos). Por tanto la angiogénesis mantenida es uno de los sellos distintivos del cáncer. ESTANDO IMPLICADA EN EL PROCESO DE PROGRESIÓN TUMORAL, INVASIÓN Y METÁSTASIS.el interruptor angiogénico hace que el tumor atraiga las células de soporte para promover la neovascularización de su entorno (angiogénesis). 1VEGF está sobreexpresado en el Cancer de ovario (Yoneda J et al Natl Cancer Inst 1998;90:447.relacionado con la presencia de ascitis, progresión tumoral (2Ferrara. J Mol Med. 1999;77:527; 3Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368) y EN LOS CASOS DE PEOR PRONÓSTICO (4Gasparini G et al. Int.J.Cancer 1996;69:205; 5Hollingsworth HC et al. Am.J.Pathol. 1995;147:33; 6Paley PJ et al. Cancer 1997;80:98; 7Alvarez AA et al. Clin.Cancer Res. 1999;5:587) Existe una sinergia en modelos preclinicos entre VEGF y QT (10Lee et al. Cancer Res. 2000;60:5565. 11Hu et al. Am J Pathol. 2002;161:1917) 2. En el ensayo de Hurtwitz el porcentaje de perforaciones en cancer metastasico colorectal fue del 1,5%. Una segunda experiencia, comunicada en forma de análisis intermedio, en el 28th San Antonio Breast Cancer Symposium de cancer mama fue el ensayo fase II randomizado que presentaban los resultados intermedios con 45 pacientes, se anunció El cierre prematuro de la rama sin bevacizumab por falta de eficacia, en la rama de combinación con 34 pacientes tasa de OR del 29% y un 41% de estabilizaciones, para un BC del 70% y una mediana de TTP de 5.5 meses.

ESTUDIOS FASE II NCI 5789 BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=29 GOG 170 D BV 15mg/kg N=63 AVF 2949 (ORBIT) BV 15mg/kg N=44 Edad media Platino resistentes Qt previa 57 100% 0-2 58% 1-2 60 2-3 Respuestas Objetivas 28% 18% 16% Duración Respuesta 5,8 meses 10,5 meses 3 meses ILP – 6 meses 47% 39% 27% Mediana ILP 4,9 meses 4,1 meses 3,4 meses 1. Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son 3, el ,……… 2..- NCI 5789 fase II; A Garcia et al. ASCO 05 GOG 170D fase II: Burguer et al . ASCO 05 AVF 2949 fase II: SA Cannistra et al. ASCO 06

ESTUDIOS FASE II NCI 5789 BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=29 GOG 170 D BV 15mg/kg N=63 AVF 2949 BV 15mg/kg N=44 TOXICIDAD G3-4 Perforación Obstrucción intestinal Dolor abdominal Hematuria Trombosis HTA ACV 3,4% 6,8% 20% - 10,3% 3,7% 1,5% 6% 41%(18-44) 11% 9% 14% 2,3% 1. Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son 3, el ,……… NCI 5789 fase II; A Garcia et al. ASCO 05 GOG 170D fase II: Burguer et al . ASCO 05 AVF 2949 fase II: SA Cannistra et al. ASCO 06

OBJETIVO Analizar nuestra experiencia en carcinomas de ovario platino-resistentes tratados con ciclofosfamida y bevacizumab

MATERIAL Y MÉTODOS Análisis retrospectivo Pacientes con cáncer de ovario platino resistente que han realizado ≥ 2 líneas de QT previa, con enfermedad medible ECOG 0-2 Ciclofosfamida 50 mg/día vo + BV 10mg/Kg/15 días Evaluación de respuesta en base a criterios RECIST y los criterios de Rustin para el CEA 125 (descenso >50% en dos ocasiones) Analizamos de forma restrospectiva las pacientes con cancer de ovario recurrente, tratado con al menos dos líneas de quimioterapia que recibieron tratamiento CTX+BV. Se incluyeron las pacientes con ECOG 0-2. Analizamos

RESULTADOS N=9 Características de las pacientes Número de pacientes 9 Edad (mediana) años 54 (37-61) ECOG 0 1 2 5 (55%) 2 (22%) Estadio FIGO III-A III-B III-C IV 1 (11%) Histología Seroso Epitelial común Mixto-células claras Endometroide 5 (55%) 2 (22%) 1 (11%) Grado Histológico G2 G3 3 (33%) 6 (66%) CEA 125 Mediana 105 (11-3440) Línea de QT 2 >3 1 (11%) 8 (88%) 5 (2-7) platino-resistencia después de 1ª línea después de 2ª línea después de 3ª línea 2 (22%) 5 (55%) Siguientes líneas DLP y Topotecan DLP Topotecan Nº ciclos CMF+BV 8 (1-25) Toxicidad Hematuria G3 Dolor abdominal G3 El estudio incluye 9 pacientes con Ca de ovario multiresistente enfermedad medible con edad media de 51 años. Las características de las pacientes y del tratamiento, hasta la fecha en nuestro centro hemos tratado a 9 pacientes con esta esquema, la edad media es de 51 años, la mayoróa presentaban ECOG O-1. Cpn respecto al diagnostico inicial todos eran E-II-IV, predominando el E III- la histoligia adenocarcinoma seroso y el G3. 2.- Las pacientes habian completado la mayoria 3 o más líneas de QT previa y se encontraban en situación de platino reistencia. 2 casos habian desarrollado resistencia después de la 1linea…..En siguientes líneas la mayoría realizó Caelyx el 66% y seguidamente Topotecan el 77%, otros esuqmas utilizados fueron Gemcitabina el 88%, Taxol semanal, taxotere etc. En total la mediana de lineas de QT previas fue de 6 minimo 2 máximo 6

RESULTADOS RESPUESTAS 44% RC 22% RP 22% EE 22% PR 33% RESPUESTA CEA 125 44% Normaliza 33% Duración respuesta 8,9 meses Dos pacientes tratados 12 meses Tres pacientes retratadas Mediana ILP 5,5 (4,5-6,5) meses Mediana SG 10,8 (3,8-17,8) meses RESPUESTA CEA 125 mediana global (47) (0,98-142) mediana en los que responde (16,3) (0,98-67,8) Mediana ILP a 1ª QT previa 2,6 (0,94 - 4,96) meses Mediana ILP a 2ªQT previa 5,07 (0,28 - 9,96) meses

RESULTADOS Mediana de Seguimiento de 10,8 meses. Mediana ILP: 5,5 meses Mediana SG: 10,8 meses

Comparativa con los estudios Fase II. HVV BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=9 NCI 5789 N=29 GOG 170 D BV 15mg/kg N=63 AVF 2949 BV 15mg/kg N=44 Respuestas Objetivas 44% 28% 18% 16% Duración R 9 meses 5,8 meses 10,5 meses 3 meses ILP – 6 meses 47% 39% 27% Mediana ILP 5,5 meses 4,9 meses 4,1 meses 3,4 meses TOXICIDAD G3-4 Perforación Obstrucción intestinal Dolor abdominal Hematuria Trombosis HTA ACV - 11% 6,8% 20% 3,4% 10,3% 3,7% 1,5% 6% 9% 14% 2,3% 1. Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son 3, el ,……… 2..-Una última pregunta que nos podemos plantear es QUE PUEDE APORTAR LA QUIMIOTERAPIA METRONOMICA EN LOS ESTADIOS AVANZADOS DE CANCER DE OVARIO AVANZADO?. Adivinar el futuro es dificil, actualmente en base a nuestra experiencia y a los estudios publicados la mayoría en forma de abstract el porcentaje de respuestas en 3 o mas lineas se situa entre 28-44% con un ILPmayor de 6meses en el 40-50% de las pacientes. Con ILP neto alrededor de 5 meses. El esquema de la izquierda intenta cuantificar la aportación de la QT metronomica más bevacizumab y vemos como la barra gris corresponderia a la SG desde el diagnostico son E III-IV (48,5 meses), la verde supone el periodo de platino resistencia con una mediana de 16,6 mese, la roja representa el Tiempo de SG desde el inicio de la QT metronomica 10,8 meses, y la amarilla la mediana del ILP 5,5 meses. Obviamente los esquemas basados en platino son el tratamiento elección EN 1ª LÍNEA, queda pendiente contestar las preguntas del ICON7 y GOG208? Que nos ayudaran a saber si el tratamiento antiangiogénico puede beneficiarnos en situaciones más favorables…..

CONCLUSIONES La combinación de quimioterapia metronómica y bevacizumab es un régimen activo en el cáncer de ovario platino-resistente, confirmando los resultados de estudios previos La toxicidad del esquema CTX 50mg/día vo + Bevacizumab 10mg/kg/2s es tolerable y manejable Se requieren futuros estudios para identificar factores predictivos de respuesta y toxicidad al tratamiento antiangiogénico

RESULTADOS U Los datos del GOG en estadios III-IV muestran un supervivencia menor del 20% a 5 años, Aq algunos pacientes pueden llegar a vivir mas de la media. na última pregunta que nos podemos plantear es QUE PUEDE APORTAR LA QUIMIOTERAPIA METRONOMICA EN LOS ESTADIOS AVANZADOS DE CANCER DE OVARIO AVANZADO?. Adivinar el futuro es dificil, actualmente en base a nuestra experiencia y a los estudios publicados la mayoría en forma de abstract el porcentaje de respuestas en 3 o mas lineas se situa entre 28-44% con un ILPmayor de 6meses en el 40-50% de las pacientes. Con ILP neto alrededor de 5 meses. El esquema de la izquierda intenta cuantificar la aportación de la QT metronomica más bevacizumab y vemos como la barra gris corresponderia a la SG desde el diagnostico son E III-IV (48,5 meses), la verde supone el periodo de platino resistencia con una mediana de 16,6 mese, la roja representa el Tiempo de SG desde el inicio de la QT metronomica 10,8 meses, y la amarilla la mediana del ILP 5,5 meses. Obviamente los esquemas basados en platino son el tratamiento elección EN 1ª LÍNEA, queda pendiente contestar las preguntas del ICON7 y GOG208? Que nos ayudaran a saber si el tratamiento antiangiogénico puede beneficiarnos en situaciones más favorables….. Mediana SG desde diagnóstico 53,43 meses (46,9- 60,8) Mediana SG desde platino resistencia 20,23 meses (9,8-30,6)

RESULTADOS Mediana SG desde inicio CTX-BV 10,8 meses (3,8-17,8) Mediana SG desde platino resistencia: 20,23 meses (9,8-30,6)

RESULTADOS Mediana ILP 2 líneas: 5,07 meses (0,28-9,96) Mediana ILP QT previa 2,6 meses (0,94- 4,96) Mediana ILP 2 líneas: 5,07 meses (0,28-9,96) Mediana ILP : 5,5 meses (4,5-6,5)

RESULTADOS Mediana ILP línea previa Mediana ILP 2 líneas p 2,6 meses (0,94- 4,96) Mediana ILP 2 líneas p 5,07 meses (0,28-9,96)