SULFONAMIDAS, TRIMETOPRIM Y QUINOLONAS Dr. Fernando Arias M. Dr. Geovanny Calvo Facultad de Medicina Universidad del Azuay

Estructura química de las sulfas

Mecanismo de acción Mafenide. Sulfadiazina de plata. Sulfasalazina Pirimetamina. Trimetoprim.

SULFONAMIDAS Son bacteriostáticas. Inhiben a las bacterias Gram (+)y Gram (−), Nocardia, Chlamydia Trachomatis, EC, KP, Salmonella, Shiguella, Enterobacter y algunos protozoarios. La resistencia se produce por: Mutaciones por plásmido que ↑ producción de PABA. Pérdida de permeabilidad a las sulfonamidas.

FARMACOCINÉTICA Orales no absorbibles: sulfasalazina. Oral, absorbible: De acción corta, media o prolongada. Tópicas. Se distribuyen en la placenta y feto. ↓ dosis en IR.

USOS CLÍNICOS DE SULFAMIDAS Con trimetoprim (cotrimoxazol): Pneumocystis jiroveci. Con pirimetamina (Fansidar) para toxoplamosis y paludismo fármaco-resistente. IVU y gastroenteritis en niños y a veces en adultos. Infecciones respiratorias: Nocardia. Infecciones de transmisión sexual: tracoma (vía tópica y sistémica), clamidia, chancroide.

USOS CLÍNICOS DE SULFAMIDAS Quemaduras infectadas: sulfadiacina de plata por vía tópica. En la enfermedad inflamatoria intestinal se usa la sulfasalazina (Falazine) como antiinflamatorio. Se degrada por la flora intestinal en 5-aminosalacilato (5-ASA) y sulfapiridina. Dosis menores a 4 g para evitar efectos tóxicos. Olfsalazina (dímero de 5-ASA) es fármaco de elección.

REACCIONES ADVERSAS Más del 5% presentan reacciones adversas. Alergia cruzada con diuréticos, diazóxido, celecoxib y sulfonilureas. Fiebre, exantema, dermatitis exfoliativa, urticaria, fotosensibilidad, náusea, vómito, diarrea y el síndrome de Stevens-Johnson (1%). Estomatitis, conjuntivitis, artritis, hepatitis y rara vez, poliarteritis nodosa y psicosis. DIAZÓXIDO: INHIBE CANALES DE POTASIO EN MUSCULO LISO DE MANERA LOCAL, PRODUCIENDO RELAJACIÓN MUSCULAR

Efectos adversos Síndrome de Stevens-Johnson en la cara con vasculitis y eritema multiforme en la mano con lesión en “iris”.

REACCIONES ADVERSAS Cristaluria que produce nefrotoxicidad y hematuria por precipitación en orina ácida o con pH neutro. Trastornos hematopoyéticos: Anemia aplásica o hemolítica (eritrocitos deficientes en glucosa-6-fosfato dehidrogenasa). Reacciones leucemoides. Kernicterus en recién nacidos. Potenciación del efecto de la warfarina. Las sulfas desplazan a la warfarina de sus sitios de unión con la albúmina.

TRIMETOPRIM Y COTRIMOXAZOL Trimetoprim inhibe dihidrofolato reductasa (DFR) bacteriana 50.000 veces más que a la humana. Piremetamina inhibe la DFR de protozoarios. Con sulfonamidas hay boqueo secuencial que puede ser bactericida. Resistencia se debe a ↓ de permeabilidad celular, sobreproducción de DFR o producción de DFR alteradas que ↓ la fijación del fármaco.

Mecanismo de acción de sulfamidas y trimetoprim

FARMACOCINÉTICA Trimetoprim se usa en combinación con sulfametoxazol y se distribuye en todo tejido. Por > liposolubilidad de trimetoprin, la mezcla es 1 a 5 de trimetoprim/sulfametozaxol (cotrimoxazol). Dosis debe ser disminuida en IR. Trimetoprim se concentra en líquidos prostático y vaginal por ser más ácidos que el plasma.

Sinergismo entre trimetoprim y sulfametoxazol en el crecimiento de EC

USOS CLÍNICOS Infecciones de la piel y tejidos blandos adquiridos en comunidad causados por SAMR. Infecciones respiratorias por H. influenzae y Legionella pneumophila. Con trimetoprim (cotrimoxazol) para el tratamiento y profilaxis de infecciones oportunistas en el HIV causadas por Pneumocystis Jirovecii. Sepsis y meningitis por Listeria monocytogenes. SAMR: Staphylococcus aureus meticilin-resistente.

USOS CLÍNICOS Prostatitis, infecciones urinarias crónicas y profilaxis en infecciones urinarias recurrentes. Infecciones gastrointestinales por shigelosis y Salmonella no tifoidea. Toxoplasmosis y leishmaniosis al combinar piremetamina y sulfadiazina. Paludismo por Plasmodium falciparum al combinar piremetamina y sulfadoxina (Fansidar). Hay un 30 % de resistencia a EC y neumococo.

Usos clínicos

EFECTOS ADVERSOS Anemia megaloblástica, leucopenia y granulocitopenia, se puede dar ácido folínico, pero esto no se hace en neumonía por P. jiroveci. Náusea y vómito. Fiebre, vasculitis, daño renal y trastornos del SNC. Aumento de enzimas hepáticas, hiperpotasemia e hiponatremia en pacientes con SIDA y neumonía por P. jiroveci.

FLUOROQUINOLONAS Fármacos bactericidas que bloquean la síntesis bacteriana del DNA interfiriendo en el superenrollamiento del DNA. Bloquean síntesis de DNA inhibiendo DNA girasa. Bloquean la topoisomerasa IV impidiendo la separación de DNA replicado a las células hijas. Son derivados fluorinados del ácido nalidíxico (wintomilon) que es apenas bacteriostático.

Mecanismo de acción

Acción de la DNA girasa

Generación Fármaco Cobertura Observaciones 1 Ácido nalidíxico Bacilos Gram - Bacteriostático, usos en ITU no complicadas. 2 Ciprofloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina Cocos Gram +, Bacilos Gram -, Micoplasma, Clamidia Actividad ampliada contra Gram -, alguna contra Gram +, especialmente meticilin sensibles. 3 Levofloxacina Mejor actividad contra Gram +, tratamiento de elección de pielonefritis 4 Moxifloxacina Cocos Gram +, Bacilos Gram +, Bacilos Gram -, Anaerobios Quinolonas respiratorias por su excelente actividad contra Gram +

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

RESISTENCIA Y FARMACOCINÉTICA Resistencia cruzada: un gérmen en 107 a 109 por mutaciones en la región de unión. Biodisponibilidad excelente por VO, vida media variable, distribución en todos los tejidos. Absorción oral disminuye por antiácidos. Concentraciones séricas IV igual a VO y son > en próstata, riñones, neutrófilos y macrófagos. Moxifloxacina no requiere ajuste en IR.

Farmacocinética

USOS CLÍNICOS Infecciones urinarias no complicadas y complicadas (levofloxacina y ciprofloxacina). Diarrea por Salmonella, Shigella, E. Coli toxigénica, Campylobacter. Erradicación de Salmonella typhi en portadores. Infecciones de tejidos blandos, huesos y articulaciones por Gram (–). Infecciones por anaerobios: moxifloxacina.

USOS CLÍNICOS Prostatitis bacteriana (norfloxacina). Cervicitis o uretritis por Chlamydia (levofloxacina y ciprofloxacina). Carbunco o ántrax: ciprofloxacina. Otitis externa invasiva por PA. Infecciones respiratorias por PA en pacientes con fibrosis quística. Infecciones intra-abdominales por cepas multi-resistentes: PA y Enterobacter.

USOS CLÍNICOS Tuberculosis e infecciones por micobacterias atípicas. Erradicación del estado de portado por meningococos y profilaxis en neutropenia. Infecciones respiratorias, incluyendo la neumonía atípica con fluoroquinolonas con incremento de actividad contra Gram (+) y gérmenes de la neumonía atípica.

Usos clínicos de ciprofloxacina ?

EFECTOS ADVERSOS Náusea, vómito y diarrea. Cefalea, vértigo, lipotimia, insomnio, exantemas cutáneos y alteraciones de pruebas hepáticas. Prolongación del QT: Fármacos que prolongan el QT: quinidina, procainamida, eritromicina, ATC. Hipokalemia.

EFECTOS ADVERSOS Aumenta la toxicidad de la teofilina. Daño al cartílago de crecimiento y artropatías, por eso no deben usarse en < de 18 años y mujeres en período de lactancia. En niños con fibrosis quística se pueden usar las quinolonas si hay infección por PA porque la artropatía parece ser reversible.

ANTISÉPTICOS URINARIOS Antisépticos orales sin efectos sistémicos. Utilidad limitada a tracto urinario bajo. Provocan supresión prolongada de bacteriuria en infecciones urinarias crónicas. Se debe acidificar la orina con vitamina C 4 a 12 g/d para obtener un pH menor a 5.5. Nitrofurantoína y metenamina.

NITROFURANTOÍNA (Uvamin Retard) Bacteriostático y bactericida sin resistencia cruzada. 100 mg VO QUID con comidas o leche, para supresión de bacteriuria crónica uso por meses. Profilaxis de IVU recurrentes: 100 mg/d VO. Causa anorexia, náusea, vómito, hemólisis en deficiencia de G-6PDH, exantemas, infiltrados pulmonares y hepatotoxicidad. Antagoniza la acción de ácido nalidíxico.

METENAMINA Libera formaldehido que tiene acción bactericida. Mandelato (1 g VO QUID o 50 mg/kg) e hipurato (1 g VO BID o 30 mg/kg). No se debe administrar junto con sulfonamidas porque se forman compuestos insolubles. Las bacterias que ↑ el pH urinario (Proteus) son usualmente resistentes a antisépticos urinarios.

Formación de formaldehido a partir de metenamina en pH ácido

PRESENTACIONES TMP/SMX:

DOSIS: tmp/smx 20 mg/kg/día de sulfametoxazol y 4 mg/kg/día de trimetroprim 40 mg/kg/día de SMX serán 8 mg/kg/día de TMP ITU: adultos 160/800 mg BID x 10 a 14 d Shighellosis: 160/800 mg BID x 5 días Shigellosis severa 40-50mg/kg/d de SMX BID x 5 días o hasta 14 días Neumonía (P, Carinii): 100-75 mg/kg/d de SMX

QUINOLONAS