Dra. Lorena Valerdi Contreras HOSPITAL CIVIL DE GUADALAJARA “FRAY ANTONIO ALCALDE” Dra. Lorena Valerdi Contreras Endocrinología Medicina Interna

TIROIDES

Tiroides. Acciones Periféricas T4 T3 TRH TSH TRH sintetizada en nucleo paraventricular del hipotalamo, vertida al sistema portal hipofisiario para estimular la produccion y secresion de TSH por las celulas tirotropas. TSH 2 subunidades alfa y beta. La secresion pituitaria de TSH regular la secresion de T4 y T3, las cuales a su vez ejercen un feedback negativo sobre lo tirotropos pituitarios. De tal manera que pequeños cambios en la concentracion de hormonas libres resulta en grandes cambios en la concentracion serica de TSH. Por lo tanto TSH es el mejor indicador de cambios sutiles en la produccion tiroidea. Acciones Periféricas T4 T3

Lobulos 45 x 12 x 18 mm Itsmo entre 3 y 5 mm

Representacion esquematica del eje Hipotalamo-hipofisis-tiroides Representacion esquematica del eje Hipotalamo-hipofisis-tiroides.y los varios factores que gobiernan el transporte de hormonas tiroideas, metabolismo y acción a nivel tisular y celular. CoA coactivador, MCT8 transportador 8 monocarboxilado, SA somatostatina, TRE. Elemento respondedor tiroideo. Best Pract Res Clin Endocrinol metab. Dec 2013;27(6):745-762

T4 3,5,3’5’ Tetrayodotironina HORMONAS TIROIDEAS T4 3,5,3’5’ Tetrayodotironina Desyodinasa 2,3 Desyodación en 5 Desyodinasa 1 o 2 Desyodación en 5’ I T3 T3 reversa 3,5,3’ Triyodotironina 3,3’,5’ Triyodotironina

SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

COMPARACION T3-T4 T3 T4 Producción diaria (nmol/día) 50 110 Producción por la tiroides 0.2 1 Potencia metabólica 0.3 Concentración sérica Total (nmol/L) 1.8 100 Libre (pmol/L) 5 20 Vida media 0.75 6.7 Fracción de hormona en forma libre 0.02

VALORES NORMALES DE TSH TSH Normal: 0.45 a 4.12 mU/L TSH normal en ancianos: 0.45 a 7 mUI/L TSH normal en 1er trimestre de embarazo: 2.5 mU/L TSH normal en 1er trimestre de embarazo: 3 mU/L TSH incrementa 0.3 mU/L cada 10 años despues de los 30 a 39 años Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

PRUEBA TIROIDEA UTILIDAD CLINICA T3 Libre Determinar el grado de hipertiroidismo cuando TSH esta suprimida. T3 reversa No utilidad clínica (elevada en eutiroideo enfermo) Índice de tiroxina libre Evaluación y manejo del hipertiroidismo durante el embarazo Inmunoglobulina estimulante del tiroides y anticuerpos contra receptor de TSH Evaluación de la causa de hipertiroidismo (se usa junto con gamagrama tiroideo) Tiroglobulina Seguimiento del cáncer diferenciado de tiroides Anticuerpos anti-tiroglobulina Solo util en conjunción con Tg (para asegurar la confiabilidad del resultado de Tg) Calcitonina Diagnostico y seguimiento del cáncer medular de tiroides T3 y T4 total No utilidad clínica Yodo en orina de 24 hrs Asegurar que el exceso de I por amiodarona o contraste IV se haya eliminado del cuerpo T4 libre por diálisis de equilibrio Gold standard para medición de T4 libre (costosa y no de amplia disponibilidad) Clin Med Res. 2016 Jun;14(2):83-92

HIPOTIROIDISMO. Cansancio , debilidad. T. Depresivo T. Paranoide Sensación de frío. Demencia en ancianos. Dificultad para concentrarse. Pérdida de memoria. Aumento de Peso. Bradipsiquia Letargo, somnolencia. Williams Tratado de Endocrinología

CAUSAS DE HIPOTIROIDISMO. La tiroiditis de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo.

HIPOTIRODISMO La deficiencia de I es la causa más común de hipotiroidismo en el mundo. Hipotiroidismo primario se caracteriza por TSH elevada. La frecuencia de desarrollo de hipotiroidismo sintomático es de 4% por año, sobretodo con Ab +. Los anticuerpos se encuentran + en 90 a 95% de hipotiroidismo autoinmune. Tiroiditis de Hashimoto se caracteriza histológicamente por infiltración de Linfos T y B activados

Condiciones en las cuales la TSH puede ser malinterpretada Tratamiento reciente para tirotoxicosis (TSH puede permanecer suprimida aun cuando las concentraciones de HT se han normalizado. Síndrome de Eutiroideo enfermo Interferencia del laboratorio con TSH Hipotiroidismo central Tirotropinoma Resistencia a la hormona tiroidea Alteraciones en el transporte o metabolismo de las hormonas tiroideas. Best Pract Res Clin Endocrinol metab. Dec 2013;27(6):745-762

Diferentes patrones de pruebas de Función tiroidea y sus causas. Enfermedad de Graves BMT Adenoma Tóxico Tiroiditis (post-parto, viral) Medicamentos: amiodarona Exceso en la ingestión de levotiroxina Relacionadas al embarazo Hipertiroidismo congénito Diferentes patrones de pruebas de Función tiroidea y sus causas. Eutiroideo enfermo Hipotiroidismo central Deficiencia aislada de TSH Interferencia del Laboratorio Hipertiroidismo subclinico Tx reciente de hipertiroidismo Medicamentos: Dopamina, esteroides Interferencia del laboratorio Eutiroideo Enfermo T4L/T3L  TSH  T4L/T3L ✔ TSH  T4L/T3L  TSH ✔  T4L/T3L ✔ TSH ✔ T4L/T3L ✔ TSH  T4L/T3L  TSH ✔  Hipotiroidismo subclínico Mala adherencia a levotiroxina Malabsorción de levotiroxina Medicamentos: amiodarona Interferencia del laboratorio Eutiroideo enfermo en fase de recuperación Resistencia a TSH. T4L/T3L  TSH  Interferencia del laboratorio Terapia de reemplazo con T4 Medicamentos: amiodarona, heparina Eutiroideo enfermo Período neonatal Tirotropinoma Resistencia a hormona tiroidea Alteraciones en el transporte o metabolismo de las HT Tiroiditis autoinmune Tiroidectomia/post-I Deficiencia o exceso de I Tiroiditis fase de hipotiroidismo Medicamentos: amiodarona, Litio, TKIS, ATDs Tiroiditis de Riedel Infiltración tiroidea Hipotiroidismo congénito Best Pract Res Clin Endocrinol metab. Dec 2013;27(6):745-762

HIPERTIRODISMO Síntomas: Hiperactividad, irritabilidad, alteración del ánimo. Intolerancia al calor Palpitaciones (Fibrilación auricular) Fatiga, debilidad Disnea Pérdida de peso con aumento del apetito. Prurito Aumento de las evacuaciones Pérdida de la líbido Sed y poliuria Oligo o amenorrea. N Eng J 2000

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE HIPERTIROIDISMO ETIOLOGIA TSH T4 LIBRE GAMAGRAMA TIROIDEO Enf de Graves Tiroditis Subaguda Bocio Multinodular tóxico Adenoma Toxico Exceso de Hormona tiroidea exógena ↓↓ ↓ ↑↑ ↑ N o ↑ ↑ o N /homogeneo ↓ la captura N o ↑/heterogeneo ↑ de la captura focal ↓↓ la captura

CAUSAS DE HIPERTIROIDISMO. Enfermedad de Graves cuenta entre el 60 y 80% de los pacientes con hipertiroidismo.

MANIFESTACION CLINICA ACCION DE LA HORMONA TIROIDEA MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES SISTEMA MANIFESTACION CLINICA ACCION DE LA HORMONA TIROIDEA Hipófisis TSH suprimida Reducida expresión de sub-unidad β de TSH y sub-unidad α Corazón Aumenta FC y contractilidad Aumenta la expresión de HCN, canales de K dependientes de voltaje y SERCA, aumenta péptido natriurético auricular. Hígado Incremento de la producción periférica de T3; reducción de LDL c, lp a Aumento de desyonidasas 1 y 5’, rc LDL y VLDL, lipasa, SREBP-2, CYP7A y CETP Hueso Incrementa recambio óseo, osteoporosis y fracturas Incrementa osteocalcina, ALP y N-telopéptido urinario Metabólico Incrementa termogénesis y consumo de O2 Incrementa oxidación de AG y ATPasa Na/K. Grasa blanca Reduce masa grasa Aumenta la lipolisis mediada por sistema adrenérgico Músculo Debilidad muscular proximal, fatigabilidad Incrementa actividad SERCA y CPK Reproductivo Disfunción erectil, menstruaciones irregulares, disminuye líbido Incrementa la globulina de hormonas sexuales, reduce testo libre. Antagoniza acción de los Estrógenos HCN2: Canal 2 del catión –nucleotido ciclico activado, SERCA: ATPasa activada por calcio del reticulo endoplasmico N Engl J Med 2008;358:2594-605.

TRATAMIENTO DEL HIPERTIROIDISMMO Antitiroideos: PTU y tiamazol. PTU se prefiere en embarazo porque es menos probable que cruze barrera placentaria. Beta bloqueadores: usados para control de síntomas adrenergicos. Radio iodo: tratamiento definitivo para enf de Graves, bocio multinodular, nodulos tóxicos. Cirugía: para bocios grandes con sintomas de compresión. Tormenta tiroidea: PTU por su acción inhibidora de conversión de T4 en T3.

HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO.

EPIDEMIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO Causa más frecuente de hipotiroidismo en el embarazo es tiroiditis crónica autoinmune en áreas con suficiencia de I La deficiencia de I en el mundo es la causa mas frecuente de hipotiroidismo en el embarazo. Tiroiditis cronica autoinmune es la causa mas frecuente de hipotiroidismo en el embarazo en areas con suficiencia de I. Causa en el mundo más frecuente de hipotiroidismo en el embarazo es deficiencia de Iodo Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

EPIDEMIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO Incidencia de hipotiroidismo subclínico en el embarazo: 2% a 3% Hipotiroidismo es una de las alteraciones endocrinas más comunes Incidencia de hipotiroidismo franco en el embarazo: 0.3% a 0.5% Prevalencia de hipotiroidismo subclínico: 3% a 10% Prevalencia de hipotiroidismo en mujeres: 1.9% vs 0.1% en hombres EL hipotiroidismo es una de las alteraciones endocrinas mas comunes. La prevalencia de hipotiroidismo clinicamente manifiesto en adultos es del 1.9% en mujeres y 0.1% en hombres. La prevalencia se incrementa con la edad >60 años. La prevalencia de hipo subclinico es de 3-10% en áreas con suficiencia de I. La incidencia anual de hipotiroidismo clinicamente manifiesto en el embarazo es de 0.3 a 0.5% mientras la incidencia del subclinico es de 2-3%. Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO PRECONCEPCION Disminución de la fertilidad. Aumento de abortos. EMBARAZO Anemia, deficit neurocognitivo fetal, hipertensión gestacional, bajo peso al nacimiento, aborto, desprendimiento placentario, preeclampsia, nacimiento pretermino HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO POST-PARTO Disfuncion tiroidea materna hemorragia Am Fam Physician. 2014 Feb 15;89(4):273-8

EFECTO DEL HIPOTIRODISMO SUBCLINICO MATERNO EN EL PRODUCTO La tiroides fetal funciona completamente hasta hasta la semana 29th LA TIROIDES fetal tiene un funcionamiento completo hasta la semana 29 de gestacion. En un estudio niños nacidos de madres con reemplazo tiroideo inadecuado tenian puntajes mas bajos en los cuestionarios de intelegencia en hipo franco y en subclinico donde a los 7-9 años tenian un promedio de IQ 7 puntos abajo cuando se comparaba con niños nacidos de madres con TSH en rango. En hipotiroidismo subclínico el IQ de los niños nacidos de madres no tratadas era de 7 puntos menos a los 9 años vs niños de madres con TSH en rangos. Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

DETERMINACION DE TSH Especificidad: 93% Sensibilidad: 97% Las pruebas de 3ra generacion para detrminar valores de TSH tienen una certeza diagnostica de 97% de sensibilidad y 93% de especificidad. Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):193-204 Especificidad: 93% Sensibilidad: 97%

FISIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO  Producción de estrógenos  TBG  T3 T4 totales  TSH Durante el embarazo, aumenta gradualmente la produccion de estrogenos elevando los niveles sericos de la globulina ligadora de hormonas tiroideas por lo tanto aumentandoT3 y t4 totales. Ademas se presenta una disminucion en los niveles de TSH. Subsecuentemente los niveles de T4 libre disminuyen en el 2do y 3er trimestre en 30% del rango normal. Metodos dependientes de albumina producen valores bajos (menos del 50%) porque la albumina serica disminuye en mujeres embarazadas. T4 libre  30% del rango basal en el 2do trimestre Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):193-204

CAMBIOS DE LA TSH DURANTE EL EMBARAZO La figura muestra la relacion inversa entre hCG serica y concentraciones de TSH, con un nadir de hCG que coincide con la concentracion mas baja de TSH la final del 1er trimestre.

TSH, LH, FSH ESTRUCTURA DE hCG Los niveles de TSH disminuyen durante el primer trimestre de embarazo; por lo tanto niveles subnormales de TSH se observan en 20% de las mujeres embarazadas normales. Esta diminucion de TSH resulta de la actividad de la hCG, la cual tiene estructura homologa a la TSH, comparten la misma subunidad alfa junto con la FSH y LH, la subunidad alfa tiene 92 aa de largo.

2.5 mU/L 3 mU/L VALORES NORMALES DE TSH ADULTO 0.45 a 4.12 mU/L 1er. Trimestre de embarazo 2.5 mU/L 2do. Trimestre de embarazo 3 mU/L TSH incrementa 0.3 mU/L cada 10 años después de los 30 a 39 años Los estudios muestran que los niveles de TSH en embarazadas son menores que en la poblacion general, el limite superior de TSH en el 1er trimestre es de 2.5 debido a l incremento fisiologico de GCH y la resultante estimulacion de la liberacion de hormonas tiroideas y 2.5 a 3 en el 2do y 3.5 en el 3er trimestre, basados en estudios poblacionales en mujeres embarazadas sin ab anti-tiroideos +. Los metodos para medir T4 libre son defectuosos en embarazadas por el bajo nivel de albumina, por esto algunos autores recomiendan la medicion de T4 total (ajustada por 1.5 para compensar los cambios en TBG) 3er. Trimestre de embarazo 3.5 mU/L Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

DIAGNOSTICO DE HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO TSH > 2.5-10 MUI/L con T4 libre normal Hipotiroidismo subclínico TSH > 2.5-10 MUI/L con T4 libre baja Hipotiroidismo manifiesto TSH incrementa 0.3 mU/L cada 10 años después de los 30 a 39 años Los estudios muestran que los niveles de TSH en embarazadas son menores que en la poblacion general, el limite superior de TSH en el 1er trimestre es de 2.5 y 2.5 a 3 en el 2do y 3er trimestre, basados en estudios poblacionales en mujeres embarazadas sin ab anti-tiroideos +. Los metodos para medir T4 libre son defectuosos en embarazadas por el bajo nivel de albumina, por esto algunos autores recomiendan la medicion de T4 total (ajustada por 1.5 para compensar los cambios en TBG) TSH > 10 MUI/L con T4 libre en cualquier nivel Hipotiroidismo manifiesto Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

DIAGNOSTICO DE HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO Ab anti-TPO + el riesgo de hipotiroidismo es de 4.3% por año Sensibilidad de los Anti-TPO: 91.9% Especificidad de los Anti-TPO: 92.7% .Los ab anti-TPO deben ser considerados cuando evaluamos pacientes con HS, si estos son positivos, el hipotiroidismo ocurre en 4.3% por año vs 2.6% por año cuando los ab son negativos. La sensibilidad para para la presencia de tiroiditis de hashimoto es de 91.9% y especificidada de 92.7% estos ab se producen principalmente por los linfocitos que infiltran la glandula tiroides En el embarazo, la medición de TSH en primer lugar, despues T4 total o indice de tiroxina libre deben realizarse para medir el estado tiroideo. Debido a la amplia variación en los resultados de diferentes metodos de medir T4 libre, la medición directa de inmunoensayo de T4 libre debe emplearse solo cuando hay referencias especificas de metodo y especificas de trimestre de embarazo. Las pruebas tiroideas deben medirse cada 4 semanas durante la primera mitad del embarazo y al menos una vez entre la semana 26 y 32 para asegurarnos que la dosis de levotiroxina no ha cambiado. Medir TSH, T4 total, indice de tiroxina libre cada 4 semanas

TRATAMIENTO DE HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO Hipotiroidismo subclínico + Ab anti-TPO positivo Levotiroxina Hipotiroidismo subclínico + Ab anti-TPO negativos ¿? Si se planea concebir la dosis de levotiroxina debe ser ajustada para mantener TSH < 2.5 mUI/L (D), el hipotiroidismo manifiesto debe tratarse. en mujeres que se embarazan y no tiene acceso a atención medica, debe incrementarse la dosis de levotiroxina un 25-30% o 2 tabletas adicionales por semana (B) Las mujeres embarazadas con ab anti-TPO + e hipo subclinico deben tratarse con levotiroxina (A) En embarazadas con ab anti-TPO negativos no ha datos suficientes para recomendar el tratamiento. Hipotiroidismo manifiesto Levotiroxina TSH < 2.5 mUI/L

TRATAMIENTO DEL HIPOTIROIDISMO EN EL EMBARAZO Dosis altas de Levotiroxina 2.0 a 2.4 ug/kg/d En hipotiroidismo manifiesto En hipotiroidismo previo las dosis se incrementan entre un 30-50% de la dosis habitual Endocrine Reviews, June 2014, 35(3):433–512

TSH es la prueba mas importante Medir TSH en embarazadas CONCLUSIONES TSH es la prueba mas importante Medir TSH en embarazadas Tratamiento en pacientes con TSH >10, TSH >2.5 con T4 libre baja, hipotiroidismo sub-clínico con Ab + Hipotiroidismo en el embarazo debe evitarse

GRACIAS…... lorsvalerdi@live.com.mx