Hepatopatía colestásica por recidiva VHC postransplante en paciente no respondedor a tratamiento antiviral ¿esperar? Se trata de un paciente diagnosticado de hepatopatía colestásica por recidiva virus C postransplante en un paciente no respondedor a tratamiento antiviral. Debemos esperar su evolución natural o incidir en el tratamiento antiviral??? Borque P., Borja E., Aparicio F., Pérez Hdez F., Moreno MA., Otero S., González A., Avilés JF. Hospital Universitario Ntra Sra. de la Candelaria

Caso Clínico Varón 37 años. Transplante hepático en Febrero 2002, por cirrosis hepática VHC, en estadío funcional C de Child. Complicaciones: Hepaticoyeyunostomía, por fuga biliar anastomótica. ACV cardioembólico secundario a parada cardiorrespiratoria en UMI. Neumonía nosocomial, resuelta. Diabetes mellitus postransplante. Hipertensión arterial postransplante. Insuficiencia renal postransplante. Al alta el paciente se encuentra asintomático, con buena evolución clínica y analítica, presentando disfunción leve del injerto de predominio colestásico. Se trata de un varón de 37 años, transplantado en Febrero de 2002 por cirrosis virus hepatitis C en estadío funcional C de Child. Como complicaciones en el postransplante: se le realizó una hepaticoyeyunostomia por una fuga biliar anastomótica; un ACV cardioembólico secundario a una parada cardiorrespiratoria en UMI; neumonía nosocomial resuelta; desarrollo de HTA, DM e IR postransplante. Al alta el paciene se encuentra asintomático, con buena evolución clínica y analítica, presentando una disfunción leve del injerto de predominio colestásico.

Caso Clínico En mayo 2002, el paciente presenta aún mayor deterioro de la bioquímica hepática, coincidiendo con bajos niveles de inmunosupresión. BIOPSIAS

Caso Clínico BIOPSIA HEPÁTICA (abril 2002): Hepatitis crónica portal y periportal, signos de actividad lobulillar, sin fibrosis (compatible con recidiva viral C), y signos sugestivos de isquemia asociados. Arteriografía hepática: Normal Se realiza una biopsia hepática que muestra datos de hepatitis crónica portal y periportal, con signos de actividad lobulillar (compatible con recidiva viral C), pero con datos sugestivos de isquemia asociados. No se objetivan datos de fibrosis. Para descartar un posible origen isquémico se realiza una arteriografía hepática que lo descarta. BIOPSIA HEPÁTICA (mayo 2002): Fibrosis portal y ligera periportal. No sugestiva de rechazo celular. Baja inmunosupresión.

Caso Clínico PRURITO MARS En agosto de 2002 el paciente ingresa por prurito, se le somete a cuatro sesiones de MARS, con mejoría de la sintomatología.

Caso Clínico Compatible con recidiva viral C. BIOPSIA HEPÁTICA: Infiltrado portal con daño lobulillar y lesiones de colestasis pericentral. Fibrosis portal y periportal. Compatible con recidiva viral C. ARN-VHC >40 Mcopias/ml TRATAMIENTO antiviral: Interferón pegilado 120mcg/semana + Ribavirina 1000mg/día. Aunque se produce respuesta bioquímica, se suspende el tratamiento 5 meses más tarde por ausencia respuesta virológica (ARN-VHC>10Mcopias/ml) y toxicidad hematológica (neutropenia severa). La nueva biopsia no añade nuevos datos a los ya conocidos. Se determina la viremia que muestra >40 Mcopias/ml. Por lo que con el diagnóstico de disfunción del injerto por recidiva viral C se inicia tratamiento antiviral combinado de interferon pegilado con ribavirina.

Suspendido Tratamiento antiviral Caso Clínico PRURITO MARS En Abril 2003, el paciente vuelve a ingresar por prurito, sometiéndole nuevamente a sesiones de MARS, con buena respuesta. Suspendido Tratamiento antiviral

Caso Clínico Lesiones sugestivas de colestasis extrahepática. BIOPSIA HEPÁTICA: Hepatitis portal y lobulillar, fibrosis portal y periportal. Compatible con recidiva viral C. Lesiones sugestivas de colestasis extrahepática. Colangio RMN: discreta prominencia vía biliar intrahepática. Vía biliar extrahepática no dilatada. La biopsia en esta ocasión plantea la posibilidad de patología extrahepática como origen de la colestasis. Con el fin de descartar esto, se realiza una colangio RMN, que muestra una discreta prominencia de la vía biliar intrahepática, pero descarta patología. En ese momento se decide reintroducir tratamiento antiviral. Reintroducción Tratamiento antiviral

Caso Clínico RNA-VHC 37 Mcopias/ml En octubre 2003, presenta buena evolución bioquímica, tras 6 meses de reiniciado tratamiento. RNA-VHC 37 Mcopias/ml

Caso Clínico BIOPSIA HEPÁTICA: Infiltrado inflamatorio portal y periportal moderado con marcada actividad lobulillar. Grados P3 L3 F3 (de Scheuer). Posibilidad clínica de hepatitis colestásica rápidamente progresiva. Ausencia de respuesta virológica: Suspendida Ribavirina Interferón pegilado como tratamiento de mantenimiento (45mcg/semana) En la biospia, aparecen datos de fibrosis avanzada. F3 según la graduación de Scheuer. Se sugiere la posibilidad clínica de hepatitis colestásica fibrosante, pero los datos histológicos no son compatibles. La determinación de RNA-VHC, muestra que el virus es detectable. Por lo que se asume la ausencia de respuesta virológica, por lo que se suspende tratamiento con Ribavirina, y se mantiene el tratamiento con interferón pegilado como tratamiento de mantenimiento para evitar la progresión de la fibrosis.

DESCOMPENSACIÓN HIDRÓPICA Caso Clínico DESCOMPENSACIÓN HIDRÓPICA En enero 2004, se mantiene buena evolución de la función del injerto, pero el paciente ingresa por cuadro de descompensación hidrópica, que responde a dieta hiposódica y diuréticos a dosis bajas. En febrero 2005, el paciente mantiene estabilidad analítica, y únicamente ascitis ecográfica. Tratamiento mantenimiento: Interferón pegilado

RECIDIVA INFECCIÓN VHC POSTRANSPLANTE HEPÁTICO 95% Recidiva infección VHC Leve elevación transaminasas (leve o moderada Inflamación) Moderada elevación transaminasas (daño histológico progresivo en los primeros 5 años) Transaminasas normales (mínimo infiltrado Inflamatorio) Hepatitis colestásica (desarrollo cirrosis <1 año) 50% 20% 10% 2-10%

HEPATITIS COLESTÁSICA FIBROSANTE Forma manifestación menos frecuente de recidiva VHC. Colestasis progresiva, con marcada hiperbilirrubinemia. Cirrosis y fallo del injerto en <1año. Histología: signos de necrosis hepatocitaria, colestasis severa, escaso infiltrado inflamatorio y cirrosis. Diagnóstico diferencial: rechazo celular, obstrucción biliar, isquemia. Serie de casos Sugiere el mantenimiento indefinido de tratamiento antiviral aunque exista viremia detectable . Schluger LK., et al. Severe recurrent cholestatic hepatitis C following orthotopic liver transplantation. Hepatology 1996; 23:971. Gopal DV., et al. Duration of antiviral therapy for cholestasic HCV recurrence may need to be indefinite. Liver Transpl 2003;9: 348.

TRATAMIENTO RECIDIVA Prevención de la recidiva: Antes de la aparición de alteración bioquímica y/o histológica. Interferón no pegiladoa/ tratamiento combinadob. Retraso en la recurrencia vs. disminución en la incidencia. Tratamiento de la recidiva: Tratamiento combinado Interferón pegilado y ribavirina (RVS 25%) Efectos secundarios que obligan a múltiples interrupciones y cambio de dosis. Citopenias: más frecuentes Depresión. Otras. aTerrault NA, et al. Hepatology 2003;38: 1592 bMazzaferro V., et al. Transpant Proc 1997; 29: 519.

TRATAMIENTO RECIDIVA No respondedores: “No negativizan viremia” Valoración Tratamiento previo. Interferón en monoterapia. Interferón no pegilado + ribavirina. Adherencia / efectos secundarios. Objetivo terapéutico secundario: Evitar progresión histológica. Evaluar lesión histológica.

TRATAMIENTO RECIDIVA ¿Debemos tratar? Estrategias terapéuticas: Retratamiento: erradicar el virus. Tratamiento de mantenimiento. Eficacia antifibrótica. Modificación en la actividad inflamatoria/progresión fibrosis: No respondedores: Empeoran 21% /21% Estabilización 43% /62% Mejoría 36% / 17% Más relevante en paciente con rápida progresión a la cirrosis. A la espera de resultados de ensayos que comparan distintas estrategias terapéuticas.  Poynard T., et al. Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122: 1303-1313.