“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”
II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL “TRATAMIENTO DE HEPATITIS C RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO” Luis Margusino Framiñán. Servicio de Farmacia. CHU “Juan Canalejo”. La Coruña. Marzo / Abril 2007. Buenas tardes a todos; Quiero agradecer en primer lugar a Isabel Castillo la invitación que me ha hecho para participar en estas II Jornadas de AF al paciente con hepatopatía viral, que forman parte de un proyecto vinculado a la SEFH en el que todos les deseamos muchos éxitos. Dicho esto, el tema que voy a desarrollar en mi ponencia trata del tratamiento de la hepatopatía por VHC en el entorno del trasplante hepático.

INJERTO HEPÁTICO CEL. EXTRA- HEPATICAS
HCC: principal indicación de trasplante hepático. REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal. INJERTO HEPÁTICO SANGRE VHC CEL. EXTRA- HEPATICAS La enfermedad hepática terminal causada por la infección crónica del VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático en Europa Occidental y Estados Unidos. A día de hoy, y según datos de 2005 del Registro Español de Trasplante Hepático, en España el 40% de los trasplantes hepáticos se indican por la enfermedad derivada de esta hepatopatía viral. Por tanto como vemos la magnitud del problema es muy importante: si durante este los últimos 20 años en España se han realizado tx hepáticos, aproximadamente 5000 se debieron a pacientes con HCC en lista de espera. Sin embargo el trasplante hepático no es, en muchos casos, la solución definitiva al problema ya que tras el mismo se produce la denominada “infección recurrente por VHC” o “reinfección por VHC”. Esta reinfección es inmediata (primeras horas posttrasplante) y prácticamente universal y se define y objetiva por la presencia del RNA-VHC en la sangre y/o el hígado del paciente trasplantado. Esta reinfección del injerto hepático se produce principalmente desde la sangre en pacientes con carga viral positiva previa al trasplante, pero incluso en pacientes con cargas virales negativas en plasma determinadas por PCR, reforzando la hipótesis de la reinfección desde células extrahepáticas. Debido a esta reinfección que se produce en casi todos los paciente, el trasplante hepático lejos de ser una solución definitiva a la enfermedad, en muchos casos lo único que hace es aplazar un problema. Podríamos decir que el trasplante hepático se utilizaría en este entorno como una estrategia paliativa más que curativa, pero que puede ser suficiente si el tiempo de evolución de la enfermedad hepática posttx hepático es superior a la expectativa media de vida del paciente. ¿? VHC

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente Eliminación espontánea Hepatitis aguda Hepatitis crónica leve Hepatitis crónica agresiva 20-50% 20% 80% 20% Pre-TH Infection Esto que en sí mismo ya es un aspecto fundamental del problema, se ve agravado además por una parte por la modificación y por otra parte por la aceleración de la historia natural de la enfermedad hepática secundaria a la infección por VHC con respecto a los pacientes no trasplantados e inmunocompetentes. En cuanto a la modificación de la historia natural de la enfermedad se ve reflejada en la figura de la imágen. La recurrencia de la enfermedad por VHC tras el tx hepático se produce a distintos tiempos y muestra un amplio espectro de alteraciones morfológicas, que pueden ocurrir mediante diferentes mecanismos de daño del hepatocito. Esta heterogeneidad, basada en el tiempo de recurrencia y patrón anatomo-patológico, puede ser muy importante en relación al pronóstico y selección de pacientes candidatos a tratamiento. 1.- Como vemos en la imagen, los pacientes que experimentar la “eliminación espontánea” del VHC tras el trasplante hepático es prácticamente nula. 2.- A partir de ahí un alto porcentaje pueden sufrir la denominada “hepatitis aguda recurrente”, que generalmente ocurre dentro de los 6 meses posttrasplante y que se asocia típicamente con incrementos en los niveles de transaminasas y que requiere para su diagnóstico la realización de una biopsia hepática. 3.- A continuación suele desarrollarse la denominada “hepatitis crónica recurrente” que requiere para su diagnóstico una biopsia hepática con un patrón morfológico diferente a la hepatitis aguda recurrente. Dentro de esta hepatitis crónica se diferencia claramente 2 formas distintas con distinta severidad: la hepatitis crónica estándar y una hepatitis muy agresiva y veloz en su evolución denominada la hepatitis crónica colestásica o agresiva. Es muy importante realizar el diagnóstico diferencial mediante biopsia hepática tanto por el grado de inflamación como por el estado de fibrosis, ya que ambas enfermedades se comportan de manera muy diferente en cuanto a patogénesis, pronóstico y resultado. - Es muy importante en el entorno del trasplante hepático diferenciar la hepatitis recurrente de la presencia concomitante de rechazo agudo o crónico, ya que el abordaje clínico es lógicamente diferente. Diferentes criterios histológicos y clínicos permiten dicha diferenciación. Post-TH 1% 50% 20% 50%

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente No Trasplante Postrasplante Progresión de fibrosis u/año u/año Tiempo a cirrosis 20-30 10-12 Tras cirrosis: descompensación supervivencia 25% en 10 años 50% en 5 años 50% en 1 año 40% en 1 año Pero además de producirse una modificación de la historia natural de la enfermedad, se produce una aceleración de la misma que está absolutamente documentada en todas sus fases y que se traduce en: mayor progresión de la fibrosis. un acortamiento del plazo hasta cirrosis más rápida evolución hacia la descompensación hepática y en una menor supervivencia del injerto y del paciente. En primer lugar la progresión de la fibrosis en el trasplantado hepático está entre 3-5 veces acelerada con respecto al paciente no trasplantado. Esto deriva en que por ejemplo pasar de un estado 1 a un estado 2 de fibrosis en un paciente inmunocompetente se tarda de media unos 8 ó 9 años, este plazo se acorta a 2 años en el paciente tx hepático. Esto conlleva a que el tiempo en que la enfermedad hepática alcanza el estadío de cirrosis desciende desde los años en el paciente inmunocompetente hasta los años en el paciente trasplantado. Finalmente tras llegar a cirrosis la probabilidad de descompensación es mucho mayor (hasta del 50%) en 1 año y la supervivencia desciende hasta el 40% en el primer año posttrasplante.

HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS
PACIENTES NO TRASPLANTADOS PACIENTES TRASPLANTADOS 50% 40% 30% Probability of cirrhosis 20% 10% 0% 20 40 En estas imágenes se resumen gráficamente los estudios Poynard y Gane sobre la probabilidad de progresión a cirrosis de pacientes trasplantados frente a pacientes no trasplantados: En la gráfica de la izquierda vemos que en el plazo de 40 años la probabilidad de cirrosis es de alrededor del 50%. En la gráfica de la derecha se representan los estudios de 5 destacados expertos, que muestran que este índice de probabilidad de cirrosis en el paciente trasplantado hepático por hepatopatía por VHC se alcanza en un plazo de 5 años. Years of infection Poynard, J Hepatol 2003 Gane, Liver Transpl 2003

Supervivencia tras trasplante hepático por Cirrosis por VHC
PACIENTE 1er INJERTO Lógicamente estos datos sobre la aceleración de la progresión a fibrosis y al acortamiento del plazo de alcanzar el grado de cirrosis, se traduce en una reducción de la supervivencia, tanto del injerto como del paciente. La ONT, en sus Memorias de los años y del , en el capítulo correspondiente al Registro Español de Trasplante Hepático, muestra estos datos. En concreto los que se ven en la imagen, correspondientes al año 2005, demuestran que la supervivencia del injerto y de los pacientes a los 10 años es menor si el paciente es VHC+. Se aprecia claramente en ambas gráficas la disminución en un 10% de la supervivencia del injerto y del paciente por la presencias de VHC. Wilcoxon Test p< 0.01 Wilcoxon Test p< 0.01 Organización Nacional de Trasplantes, 2005.

RECIDIVA DE INFECCION POR VHC Hepatitis colestásica fibrosante
90-95% 5-10% HEPATITIS AGUDA NO LESION / LESION MINIMA HEPATITIS CRONICA 20% - 40% a 5 años Sexo. Edad. Raza. Severidad. Tiempo recurrencia. FORMAS GRAVES: Cirrosis Hepatitis colestásica fibrosante Finalmente, y con una imagen-resúmen de la enfermedad recurrente por VHC tras trasplante hepático indicar brevemente los factores que están asociados de forma demostrada con un incremento en la severidad de la recurrencia de la hepatitis por VHC y con la supervivencia del injerto: + Sexo: Mujer. + Edad: donante y receptor. + Raza: no blanco. + Severidad enfermedad basal. + Tiempo de recurrencia. + Tratamiento rechazo: corticosteroides y OKT3. + Carga viral pretrasplante. + Carga viral temprana posttrasplante. + Infección CMV Profilaxis rechazo. CVP pretx. CVP posttx. CMV. VIH.

¡¡¡ PROBLEMA !!! Gran magnitud: elevado número de pacientes sometidos a trasplante hepático se encentran infectados por VHC. Reinfección VHC inmediata y universal. Modificación de la historia natural enfermedad: nula eliminación espontánea del VHC. mayor cronificación de la enfermedad. presencia de una hepatitis crónica colestásica. Aceleración de la historia natural de la enfermedad: más rápida progresión de la fibrosis hacia cirrosis. mayor tasa de descompensación. menor supervivencia de injerto y paciente.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL
¡¡¡SOLUCIÓN!!! TRATAMIENTO ANTIVIRAL “Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del pronóstico” RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del tratamiento) : perdura 3 – 5 años – 90%. Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde el final del tratamiento. Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 – 5 años del final del tratamiento. Bizollon T. Gut 2003; 52:283-7. Abdelmaleek MF. Liver Transpl. 2004; 10:

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO El objetivo principal del manejo de los pacientes VHC+ en el contexto del tx hepático es evitar la progresión a cirrosis descompensada y la pérdida del injerto por recurrencia de la enfermedad primaria. Desde un punto de vista teórico, podemos instaurar un tratamiento en distintos momentos de este proceso: a) Tto. Pretrasplante hepático. b) Tto. Profiláctico en el momento del tx hepático. c) Tto. Anticipado o Preventivo: en las primeras semanas tras el trasplante. d) Tto. Curativo: tras diagnosticarse la hepatitis vírica recurrente. Vamos a analizar los objetivos, resultados y conclusiones de la utilización de distintos tratamientos antivirales en cada uno de los casos. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) Una posible estrategia para abordar el problema del VHC en el contexto de tx hepático, dada la reinfección inmediata y universal, es eliminar el virus antes del trasplante y con ello evitar la reinfección del injerto. Hay que tener en cuenta 2 aspectos: 1.- incluso pacientes con PCR RNA-VHC plasmáticas negativas previas al tx hepática pueden reinfectarse (como ya hemos visto). 2.- que a día de hoy no se ha establecido definitivamente si una reducción de la carga viral del VHC sin erradicación del mismo, conlleva una reducción de la severidad de la enfermedad recurrente tras el tx hepático. TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx. hepático. Entre un 70-80% de los pacientes están infectados por genotipo 1. Estudios observacionales prospectivos o retrospectivos. Sólo un estudio especifica que los pacientes son naïves al tratamiento. Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por citopenias moderadas. Regímenes posológicos y duración de tratamiento muy variables. No se utiliza una variable común de resultados. A pesar de las limitaciones del tratamiento antiviral pretrasplante, hasta la fecha se han publicado 4 estudios en revistas científicas y se ha presentado 1 comunicación a congreso sobre la utilización de tratamiento antiviral pretrasplante frente al VHC. De la revisíón de estos estudios quiero destacar varios aspectos que hacen muy difícil llegar a conclusiones definitivas sobre los mismos y limitan su utilidad final en la estandarización de la práctica asistencial: Ninguno de ellos se trata de ensayos clínicos sinó de estudios observacionales prospectivos o restrospectivos aleatorizados o no o de estudios de cohortes. Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx hepático. Todos excluyen del tratamiento a pacientes con trombopenia, anemia, neutropenia e insuficiencia renal severas. El tratamiento se instaura hasta el momento del trasplante, pero las duraciones de tratamiento son muy variables. De todos los pacientes candidatos, se excluyen entre de los estudios debidos a los criterios establecidos entre el 26%-60%. El porcentaje de pacientes con genotipo 1 oscila entre el 67-83%. En casi ningún estudio (excepto el de Thomas) se especifica si los pacientes son naives al tratamiento antiviral. Al tratarse de estudios publicados en años anteriores a 2003 (excepto el último) no se utiliza el tratamiento de referencia actual de paciente con HCC (interferón pegilado). No se establece una variable común de resultados.

Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%) Crippin / IFNα2b 1 MU/dÍa (3) semanas % % (2002) IFNα2b 3 MU/3v-s (6) - IFNα2b 3 MU/3v-s (6) + RBV 400 mg/día Thomas / IFNα2b 5 MU/día meses % % (2003) Everson IFNα2b+RBV dosis crec meses % % Forns / IFNα2b 3MU/día semanas % % (2003) RBV 800 mg/día Mtnez-Bauer PegIFNα2a/RBV < 6 meses % % (2006) Crippin y colaboradores que aleatorizaron a los pacientes la lista de espera en tres grupos de tratamiento. Obtuvieron una negativización de la carga viral durante el tratamiento del 33%, pero el 100% positivizaron el VHC tras el trasplante. Se observaron 20 efectos adversos severos en los 15 pacientes, destacando las citopenias, encefalopatía hepática y complicaciones infecciosas. Los autores consideran que la mala tolerancia y la baja seguridad de IFN sólo o asociado a RBV así como la pequeña proporción de pacientes que cumplen los criterios de tratamiento (menos del 50%) limitan la potencial utilidad de terapia antiviral pretrasplante. Thomas estudió el efecto de altas dosis diarias de interferón alfa 2b en pacientes en lista de espera de tx hepático naives al tratamiento antiviral. Aunque obtiene una alta respuesta virológica, hasta el 67% de los pacientes recidivan tras el trasplante hepático. Las citopenias limitaron tambíen los resultados del estudio. Everson y col. estudiaron la utilización de interferón alfa2b y ribavirina a dosis crecientes, que ha despertado mucho interés en otros autores, con el objetivo de incrementar la adhesión del paciente al tratamiento y limitar en lo posible sus efectos adversos. Como vemos en la imagen un 40% de los pacientes consiguen eliminar el virus del plasma, pero un 50% de ellos recidivan. Una de las conclusiones más interesantes de este estudio es la importancia de modular el momento del tx hepático, retrasándolo en lo posible hasta la negativización del VHC. Forns coordinó un estudio en 4 hospitales españoles, consideró respuesta virológica la negativización del VHC por PCR que persistía hasta después del trasplante, que fue del 30%. Tras el trasplante un 33% de los pacientes tuvieron una recurrencia del VHC, por lo que la respuesta virológica final tras el tx hepático se estimó en un 20%. Entre los efectos adversos, destacar 2 sepsis, leucopenia y trombocitopenia. Finalmente comentar el único estudio que ha utilizado terapia de combinación con interferón pegilado en pacientes en lista de espera, realizado en el hospital Clínico de Barcelona. Es un estudio presentado en forma de resúmen al Congreso de la Asociación Europea para el estudio del Hígado en Sin especificar dosis, se evaluó la terapia combinada durante al menos 6 meses antes del trasplante. Se obtienen tasas de respuesta alrededor del 38%, producióndose un 33% de infección recurrente tras 6 meses del tx hepático. Se produjeron graves efectos adversos en cuanto a anemia, neutropenia y trombocitopenia; un 32% descompensaciones y 32% infecciones. El 60% requierieron modificación de dosis de antivirales; se produjeron un 30% de interrupciones de tratamiento y 2 muertes por peritonitis bacteriana. Los autores consideran que este tratamiento tiene una limitada utilidad en pacientes en lista de espera con pobre función hepática

SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA TRATAMIENTO BASADO IFN Consideración tratamiento Child-Pugh MELD Recomendado ≤ ≤ 18 En casos seleccionados No recomendado > > 25 ¿Qué pacientes son candidatos a este esquema de tratamiento? Algunos expertos consideran que los pacientes en lista de espera de tx hepático están demasiado enfermos para ser candidatos a un tratamiento como el de la hepatitis C con un balance riesgo/beneficio tan desfavorable: 1.- La situación de hiperesplenismo, que con frecuencia presentan los pacientes cirróticos, limita las posibilidades de utilización de los medicamentos antivirales (IFN y RBV). 2.- Pueden además empeorarse las citopenias (leucopenia/anemia/trombopenia) 3.- Pueden presentarse otros riesgos potencialmente graves derivados del IFN: descompensación de la enfermedad hepática, riesgo de sangrado y muy especialmente infecciones bacterianas o depresión. En base a esto se estima que aproximadamente un 20-25% de los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis son candidatos a tratamiento antiviral pretrasplante debiendo cumplir los criteros expuestos en la tabla que vemos en la imagen. “First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver Transpl. and Hepatitis C” Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.

Aplicabilidad: - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma). - Cirrosis descompensada con buen perfil virológico. · genotipos 2 ó 3. · genotipos 1 ó 4, con carga viral baja. - Sólo el 25% de pacientes VHC+ en lista de espera. Tratamiento: - PegInterferon + ribavirina hasta el trasplante. Resultados: - RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: %. Infección VHC recurrente: %. RVS » %.

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO La segunda aproximación a la solución del problema del VHC en tx hepático se basa en la utilización de IgIV antiVHC específicas. La hipótesis es que este tratamiento prevenga, retrase o atenúe la infección recurrente por VHC en pacientes trasplantados por cirrosis por VHC, reproduciendo la efectividad que se obtiene con la utilización de IgIV antihepatitis B en el entorno del tx hepático.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
Objetivo Prevención de la infección recurrente por VHC. Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%) Willems,B Altas dosis (6) meses % - (2002) Bajas dosis (3) Placebo (7) Davis, G Altas dosis (6) meses % (2005) Bajas dosis (6) Placebo (6) Hasta la fecha se han realizado 2 ensayos clínicos fase II sobre la utilización de IgIV anti-VHC (del primero sólo se disponde de un resúmen a un congreso internacional). En estos estudios los pacientes en lista de espera son distribuidos aleatoriamente en tres grupos de pacientes: altas dosis de IgIV, bajas dosis y placebo. Se administró una dosis durante la fase anhepática del tx, 1 dosis/día durante 10 días y 1 dosis cada 2 semanas durante una mediana de tratamiento de 3 meses. Como se ve en la imagen los resultados son totalmente negativos. Ningún paciente respondió virológicamente a la administración de este medicamento. Además el estudio de Davis revela que si bien los efectos adversos son generalmente de gravedad moderada (dolor de espalda, cefalea, nauseas, vómitos, principalmente) se produjeron 6 efectos adversos serios posible, probable o definitivamente relacionados con el tratamiento. Todo esto hace que actualmente la utilización de este tratamiento no tenga cabida en la terapéutica del VHC en el trasplante hepático.

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) Una tercera aproximación es iniciar el tratamiento inmediatamente después del trasplante hepático, cuando ya se ha producido la recurrencia de la infección por VHC pero todavía no se ha desarrollado la hepatitis recurrente por este virus (que no suele establecerse hasta pasadas 2-8 semanas del trasplante). Consistiría en tratar al paciente en las primeras 2-3 semanas posttx. Esto puede tener varias ventajas teóricas derivadas de la presencia de factores predictivos positivos a la respuesta virológica de un tratamiento antiviral combinado en este momento, como son: Menores tasas de viremia el posttx inmediato que en la fase pretx. Niveles de transaminasas dentro de la normalidad. La inexistencia de fibrosis avanzada o cirrosis en el injerto podría mejorar la eficacia y tolerabilidad de los tratamiento antivirales. Pero también se presentan desventajas potenciales: Dosis elevadas de inmunosupresores pueden reducir la posibilidad de RVS. Presencia de citopenias y otras complicanciones pueden limitar la tolerabilidad de IFN y RBV. Mas de 1 de cada tres pacientes tendrán un curso benigno de la hepatitis recurrente por VHC y no sería necesario tratarlos con posterioridad. Se han publicado varios estudios que han evaluado esta estrategia con resultados bastante desalentadores en cuanto a eficacia, pero sobre todo en cuanto a tolerancia: IFN, PegIFN ó RBV en monoterapia. IFN + RBV. PegIFN + RBV. Hay que comentar también que ningún estudio ha comparado esta estrategia con la que veremos a continuación (tratamiento de la enfermedad recurrente). TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (“preemptive o anticipado”)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
Autor Pacientes Inicio Tratamiento Duración Susp. ↓ dosis RVS Singh / sem. IFNα 3 MU, 3v/s meses % Control Sheiner / sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s año % % (1998) Control Chalasani 26/ sem. PegIFNα2a 180 mcg/s 1 año % % (2005) Control Mazzaferro sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s año % % 33% + RBV 10 mg/kg Sugawara 21/ sem IFNα2b 3-6 MU, 3v/s año % % 39% (2004) DV RBV mg/día Shergill / sem. - IFNα2b ó PegIFNα2b año % % % (2005) Idem + RBV ( ) % % En la imagen vemos un resumen de los estudios publicados hasta la fecha, con unos resultados muy limitados. Una primera conclusión que podemos extraer del planteamiento y resultados de los estudios que vemos en imagen es la baja aplicabilidad de este tipo de tratamiento, reflejada en el número de pacientes que se incluyeron en los estudios, con respectos al total de individuos reclutados (alrededor del 40%). Esto es debido básicamente a estado hematólógico de los pacientes en el momento de la evaluación basal. Los dos primeros estudios se realizaron con IFN en monoterapia; son los famosos estudios de Singh y Sheiner publicados en Como vemos en la imagen, IFN en monoterapia no obtiene respuesta virológica ni modifica la supervivencia al cabo de 1 ó 2 años. Como punto favorable, no se han observado que aumente el riesgo de rechazo agudo. Tampoco PegINFalfa2a en monoterapia resulta muy efectivo y sólo obtuvo un 8% de RVS, con un 31% de suspensión de tratamiento y una incidencia de rechazo similar a placebo. Mucho más favorables son los resultados con la combinación de IFN o PegIFN, siempre alfa-2b y RBV con tasas de respuesta entre el 35-40%; contrastan los resultados de Shergill con un 18% de respuesta virológica, seguramente debido a la alta tasa de suspensión de tratamientos y más elevada aún de reducción de dosis por efectos adversos. Como conclusiones de este tipo de abordaje terapéutico: 1.- Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente. 2.- Sólo la terapia de combinación obtiene resultados medianamente satisfactorios. 3.- Se obtienen resultados mejores en tx de donante vivo y en la infección por VHC genotipo≠1. 4.- Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones de dosis en hasta el 50% pacientes. 5.- Posibilidad de sobretratamiento, ya que puede tenderse a usar esta estrategia en pacientes que lo toleren, pacientes que no siempre son los que van a presentar una recidiva agresiva de la hepatitis.

Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente (citopenias, IR). Sólo la terapia de combinación obtiene resultados satisfactorios. Se obtienen mejores resultados en trasplantes de donante vivo y en la infección por VHC≠1. Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones y suspensiones del tto. Posibilidad de sobretratamiento.

AUTOR PACIENTES TRATAMIENTO RECHAZO p . Singh / IFNα 3 MU, 3v/s % NS Control % Sheiner / IFNα2b 3 MU, 3v/s % NS (1998) Control % Chalasani 26/ PegIFNα2a 180 mcg/s % ,5 (2005) Control % Mazzaferro IFNα2b 3 MU, 3v/s % + RBV 10 mg/kg Sugawara / IFNα2b 3-6 MU, 3v/s % (2004) DV RBV mg/día Shergill / IFNα2b ó PegIFNα2b % (2005) Idem + RBV ( ) Un aspecto que se debe evaluar cuando se utiliza terapia basada en IFN y RBV tras un trasplante, es la influencia del tratamiento antiviral en la incidencia de rechazo del órgano trasplantado y la interacción de dicho tratamiento con la terapia inmunosupresora utilizada en el postrasplante. IFN incrementa la expresión de los antígenos HLA clase 1, involucrados en la respuesta inmune celular en rechazo alográfico, si bien su papel en el desarrollo de rechazo en pacientes trasplantados está muy controvertido. Como vemos en la imagen, todos los estudios evalúan como parámetro de seguridad la incidencia de rechazo, pero se observa una incidencia muy diferente en función del estudio. Esto es así, independientemente de que los pacientes y los tratamientos sean diferentes en cada caso, porque la distinta definición que en cada estudio se hace de rechazo: en unos casos se consideran todos los casos probables clínicamente como rechazo, en otros sólo los demostrados en biopsia hepática, en algunos sólo los que requieren corticoides y en otros sólo los considerados agudos. En todo caso lo que si parece observarse, y así lo discuten los autores en sus trabajos es que este tratamiento no parece tener influencia sobre la tasa de rechazo en pacientes trasplantados hepáticos. Esto se observa muy bien en los estudios en monoterapia comparativos, donde no se obtienen diferencias significativas en esta variable. En cuanto a los estudios de terapia de combinación, Mazzaferro y Sugawara prácticamente no discuten los resultados obtenidos en sus estudios, mientras Shergill indica que la proporción de pacientes con rechazo agudo antes y después del inicio de tratamiento antiviral es prácticamente la misma (8% vs 11%) y que aquellos pacientes con un episodio de rechazo agudo que requirió tratamiento con corticosteroides durante el tratamiento antiviral no tuvieron tasas diferentes en la finalización del tratamiento a las 48 semanas frente a los que finalizaron el tratamiento anticipadamente.

TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO
Recomendaciones generales Podría considerarse en pacientes que requieren un retrasplante hepático secundario a una enfermedad recurrente por VHC progresiva o pacientes coinfectados con VIH. Considerar los siguientes factores en el paciente candidato: Estabilidad clínica del paciente (no durante su estancia en UCI). Parámetros hematológicos adecuados. No contraindicación a IFN y/o RBV. Definir antes del inicio del tratamiento las variables para interrupción del tratamiento. Extremar la precaución si se trasplanta otro órgano (corazón, riñón), por la probabilidad de incrementar la incidencia de rechazo. En relación a esta estrategia, distintos expertos consideran los siguientes pacientes candidatos, factores implicados y precauciones que se deben tener en cuenta si se opta por este tratamiento.

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) Finalmente, una última posibilidad es la utilización de terapia antiviral en el momento en que se evidencia histólógica de enfermedad recurrente por VHC posttx, es decir, cuando ya se a reproducido la hepatitis C en el paciente trasplantado. Esta es la estrategia que prefieren la mayoría de los clínicos. A través de una revisión de PubMed, Mescape, Libros de resúmenes de los congresos de la AASLD, EASLD y AEEH, he localizado 15 estudios de IFN y PegIFN y RBV en monoterapia y de terapia de combinación con RBV. Son escasos los ensayos clínicos que evalúen la eficacia y seguridad de la terapia antiviral en esta estrategia; la mayoría de los datos disponibles proceden de estudios no controlados en un solo centro y de pequeño tamaño de muestra y con mucha heterogeneidad en cuanto al momento de inicio del tratamiento, tipo de medicamentos utilizados, dosis y duración del tratamiento y el uso o no de factores de crecimiento para la corrección de citopenias. Lo que si se observa es que en todos los casos la terapia antiviral combinada es superior en efectividad a la monoterapia, si bien hay que prestar especial atención a la tolerabilidad y seguridad de los tratamientos. TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
RVS IFN monoterapia – 8% Wright-1994; Feray-1995;Gane-1998; Cotler-2001; Stravitz-2004; Saab-2004 RBV monoterapia 0% Gane-1998 PegIFNα2a monoterapia 12% Chalasani-2005 IFNα2b+RBV % Vera-2001; Shakil-2002; Lavezzo-2002; Firpi- 2002; Samuel- 2003; Bizollon-2003; Burra-2006; Dado que poner una tabla con los estudios realizados sería muy poco práctico, he resumido en las siguientes imágenes los resultados de los estudios que están publicados, bien como trabajo completo o como resúmen de congreso, según tipo de terapia. En cuanto a los estudios en monoterapia: IFNalfa-2b es un tratamiento ineficaz con una RVS muy baja. RBV monoterapia ha demostrado tener efecto sobre la disminución de la cifra de trasnaminasas, pero ni afecta a la viremia ni mejora significativamente la actividad histológica, por lo que se considera ineficaz. PegIFNalfa2a en monoterapia; se dispone únicamente del estudio de Chalasani (que publicó conjuntamente con la estrategia preventiva que vimos hace un momento) y se asocia tras 48 semanas de tratamiento a RVS muy bajas, de alrededor del 12%. IFNalfa2b+RBV; existen múltiples estudios con diferentes pautas de tratamiento, lo que justifica la variabilidad en las tasas de RVS que oscilan entre el 5-30%. En general, la dosis de IFN utilizada es de 3 MUI/3v/semana y la de RBV entre mg /día, siendo la duración de tratamiento en la mayoría de los estudios de 12 meses.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
Referencia N Tratamiento Meses RVS Rechazo EPO G-CSF Suspensión Mukherjee 2003 39 PegIFNα2b 1,5 µ g RBV 800 mg 12 31% - No 44% Rguez-Luna 2004 19 RBV 1000 mg 26% 5 74% 47% 37% Dumortier 20 PegIFNα2b 1 µ g RBV mg 45% 25% 20% 2005 32 PegIFNα2a 180 µ g 41% Si 16% Oton 2006 55 PegIFNα2a/2b RBV 11 mg/kg 2% 29% Biselli RBV 600 mg 0% 35% 5% Berenguer 36 RBV mg 50% 14% 13% 40% Sin embargo actualmente el tratamiento de elección es, por supuesto, el más caro: PegIFNalfa+RBV, obteniéndose unas tasas de respuesta entre el 26-50%. En esta diapositiva vemos los estudios más importantes publicados. Hay alguno más, del que disponéis en la bibliografía que os he adjuntado, pero aquí se resumen las características de la mayoría de ellos. Como veis son estudios con un número pequeño de casos. La dosis utilizada de PegIFN es de 1-1,5 mcg/semana para el alfa-2b y de mcg/semana para el alfa-2a. La dosis de ribavirina es de mg/día. Los estudios más recientes tienden a utilizar las dosis más altas y obtienen mejores resultados, con tasas sólo ligeramente inferiores a las obtenidas en inmunocompetentes. La duración de tratamiento es de 24 semanas para los genotipos 2 y 3 y de 48 semanas para los genotipos 1 y 4. No se ha valorado si la prolongación del tratamiento más de 48 semanas podría aumentar ofrecer una respuesta virológica persistente. Es importante destacar que la tolerabilidad del tratamiento sigue siendo una importante limitación, incluso en pacientes estables que inician el tratamiento antiviral varios años después de la fecha del trasplante. Esto conlleva a reducciones de dosis e incluso a la suspensión del tratamiento debido a los frecuentes efectos adversos, especialmente de la RBV. Como sabéis la farmacocinética de RBV viene muy influenciada por la función renal, que puede verse afectada por la utilización de inhibidores de la calcineurina como inmunosupresores en el paciente trasplantado; de hecho en muchos casos las dosis que se pueden utilizar de RBV son de mg/día inferiores a las usadas en inmunocompetentes. También se detecta la necesidad de utilizar factores de crecimiento, dadas las frecuentes complicaciones de anemia y leucopenia. Sin embargo todavía no se disponen de estudios controlados que evalúen el beneficio de la utilización de factores de crecimiento adyuvantes sobre la mejoría de la tolerabilidad, menores reducciones de dosis o mejorías en la RVS.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE
Recomendaciones generales Es la estrategia terapéutica de elección en el entorno del trasplante hepático. Tratamiento elección: Peginterferón + Ribavirina. Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando se evidencie fibrosis. Utilizar factores de crecimiento más precozmente que en el paciente inmunocompetente, principalmente EPO.

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

ATENCION FARMACÉUTICA HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento. 7.- Utilización de terapias soporte.

1.- Criterios de selección los pacientes. Lista espera : 3-4 meses. Child  7. No citopenias moderadas. No depresión. No insuficiencia renal. Cirrosis no descompensada. Genotipos 2 ó 3 ( 1 y  CVP). TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE HCC recurrente. > 6-12 meses post-tx hepático. Evidencia progresión fibrosis. Fibrosis  2. No contraindicaciones tto. Factores predictivos + respuesta. TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado: Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b p 41 % % NS Ribavirina Ribavirina Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007; 30 (Supl 1):

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico: Peginterferón alfa2a mcg/semana. Peginterferón alfa2b ,5 mcg/kg/semana. Ribavirina mg/día (ajustada IR)

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento: TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE Hasta el trasplante hepático. (Modulación momento trasplante). Genotipos 1 ó 4: 48 semanas. (RVT) Genotipos 2 ó 3: 24 semanas TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento: PCR RNA-VHC TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE CVP pretrasplante hepático. CVP post-tx inmediato. CVP 6 meses post-trasplante. TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C) CVP temprana (semana 12). CVP fin de tratamiento. CVP 6 meses fin tratamiento.

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento: Sintomatología general: síndrome pseudogripal, respiratorio, digestivo.... Administración: inflamación y enrojecimiento. Anemia, leucopenia y trombopenia. Parámetros de coagulación. Depresión:utilización de antagonistas de recaptación serotonina/reducción dosis IFN o suspensión temporal. Infecciones: suspensión temporal o definitiva. Función hepática: suspensión en caso de deterioro confirmado por biopsia. Rechazo: Suspensión permantente de tratamiento.

1.- Criterios de selección los pacientes. 2.- Selección del tratamiento antiviral combinado. 3.- Régimen posológico. 4.- Duración del tratamiento. 5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento. 6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento. 7.- Utilización de terapias soporte: Anemia Sintomática ó  Hb basal de 3 g/dl. EPO ui/semana hasta Hcto. 36% o Hb basal. Considerar reducción 50% RBV o suspensión si no respuesta. Neutropenia Leucocitos < 1000 cel/ml. G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución. Considerar reducción IFN.

Muchas gracias. RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Otros posibles tratamientos Tratamientos indefinidos. Retrasplante hepático. Muchas gracias.

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