EFECTOS DE DISTINTOS COMPONENTES DE LA DIETA SOBRE LA COLESTEROLEMIA.

DIETÉTICOS ENDÓGENOS AMBIENTALES GENÉTICOS COLESTEROL

ATP III- NCEP 2001 (2001, y actualizaciones subsiguientes)   Identifica al colesterol LDL como el target primario en la terapia de descenso del colesterol   El conducta dietética es la primer línea de tratamiento en individuos con bajo o moderado riesgo y alto niveles de colesterol LDL

  Las recomendaciones dietarias para la reducción del colesterol LDL incluyen: Reducir la ingesta de colesterol y grasas saturadas Incorporar fibra soluble,10-30 g/día Incorporar fitoesteroles/ fitoestanoles, 2 g/día ATP III- NCEP 2001 (2001, y actualizaciones subsiguientes)

EFECTO DE LA GRASA SOBRE EL COLESTEROL PLASMATICO S= saturadas; P= poliinsaturadas; C= colesterol; = variación Variación Col = 2.7 S P KEYS, et al Variación Col = 2.1 S P C Hegsted et al Col-LDL= 1.34 VS VP VC

COLESTEROL:   es aportado por la dieta (40-50%) y existe una producción endógena ( mg/día): regulación por feed-back negativo   importante función: componente estructural de membranas, síntesis de hormonas y ácidos biliares, síntesis y transporte de vitaminas, etc. HO   esterol, de origen animal, existe en forma libre o esterificado, es transportado por las lipoproteínas

COLESTEROL:   su aumento se asocia con ECV: aumento de col-LDL por downregulation de los receptores   regulador menos potente de la concentración plasmática de colesterol en comparación a los AG de la dieta.   recomendación dietaria < 200mg/dia para disminuir el RCV.

ÁCIDOS GRASOS SATURADOS   Cadenas de átomos de carbono unidos por enlaces sencillos   Sólidos a temperatura ambiente, estables, de fácil cristalización   No son esenciales; nuestro organismo los sintetiza a partir del acetato   Alimentos aportadores de origen animal: carnes, huevos, embutidos, leche, derivados lácteos; de origen vegetal: aceite de palma y coco. - ácido palmítico (C16:0): carnes, manteca, aceites de coco y palma - ácido esteárico (C18:0) - ácido mirístico (C14:0): manteca, aceites de coco y palma - ácido láurico (C12:0): aceite de coco y palma - ácido palmítico (C16:0): carnes, manteca, aceites de coco y palma - ácido mirístico (C14:0): manteca, aceites de coco y palma   No todos los AG afectan la concentración de colesterol plasmático de la misma manera.

  Mecanismo: elevan col-LDL por disminución de su catabolismo mediado por Rc.   La disminución del Rc-LDL está dada tanto por disminución de la expresión de ARNm como por descenso en la fluidez de membrana, lo que impide su reciclado.   Pueden elevar o disminuir el col-HDL dependiendo de los niveles de colesterol dietarios   Es importante la reducción de AGS aún cuando disminuyan los niveles de col-HDL, ya que el descenso de col-LDL lleva a una importante reducción del riesgo cardiovascular.   Se recomienda reducir el consumo de grasas saturadas < 7% de las calorías totales de la dieta ÁCIDOS GRASOS SATURADOS

ÁCIDOS GRASOS MONOINSATURADOS - configuración natural, líquidos a Tº amb - ácido oleico - aceite de oliva (65-80%), canola (65-70%) y carne de cerdo (40- 45%)   Presentan un doble enlace en la molécula - -productos de la hidrogenación química, sólido a Tº amb - - ácido elaídico, CISTRANS

ÁCIDOS GRASOS MONOINSATURADOS   Poseen efecto neutral sobre la colesterolemia   Si se utilizan en reemplazo de las grasas saturadas, poseen efecto hipocolesterolémico pero no mayor a los efectos evidenciados de las grasas polinsaturadas   Las principales fuentes de la dieta son las mismas que de las grasas saturadas (excepto ac canola).   La restricción de la grasa saturada de la dieta va acompañada con disminución de grasa monosaturada   El ATP III recomienda <20% de las calorías totales de la dieta

  Incorporación de hidrógeno al doble enlace de aceites vegetales,   Modificaciones de características químicas (Cis-Trans), físicas (liquido-sólido) y sensoriales   Obtención de margarinas y grasas emulsionables (shortenings) más apropiadas para usos industriales y más estables   Efecto negativo sobre todas las fracciones lipoprotéicas: LDL, HDL, Lp(a)   margarinas, papas fritas de “fast food”, pan de molde, alimentos procesados: productos de repostería y panadería, baños de repostería, cobertura de helados, alfajores, caramelos, galletitas crackers y dulces, productos de copetín, caldos y sopas.   Se recomienda disminuir el consumo de grasas trans ÁCIDOS GRASOS TRANS

ÁCIDOS GRASOS POLINSATURADOS   Cadenas de 18, 20 y 22 átomos de carbonos que presentan entre 2 a 6 dobles enlaces   líquidos a temperatura ambiente   son esenciales, componentes de membranas celulares y precursores de eicosanoides

- ácido linoleico (C18:2), ARA - semillas de oleaginosas Ác. Linoleico: cuando sustituye a los ácidos grasos saturados, reduce tanto col-LDL como HDL. Ác. Araquidónico: poco o ningún efecto sobre las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas. OMEGA 6: - ácido linolénico (C18:3), EPA (C20:5 n-3) y DHA (C22:6 n3) -aceite de soja, canola, lino, chia, pescado, animales marinos - Efecto favorable sobre las lipoproteinas plasmáticas con importante disminución del RCV. OMEGA 3:

AGS (C:12,14,16) AGMIAGPIAGTRANS Col-total 0 Col-LDL Col-HDL 30% Kcal diarias <10%>10%<10%<5% Alimentos EFECTO DE LAS GRASAS SOBRE LAS LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS

Ácidos grasos saturados Ácidos grasos trans Colesterol dietario Aumento del colesterol sanguíneo Aterosclerosis Ácidos grasos polinsaturados Ácidos grasos monoinsaturados Disminución del riesgo de cardiopatía coronaria Consumo de lípidos y riesgo de ECV

EFECTO PROTECTOR SOBRE ECV Ácido Eicosapentaenoico (EPA) Ácido Decosahexaenoico (DHA) < 5% Ácido  -Linolénico (ALA) Ácidos grasos n-3 y ECV

Posibles mecanismos en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular   Reduce los triglicéridos plasmáticos (ayuno y posprandial) - reduce la síntesis y secreción de TG-VLDL - aumenta la actividad de LPL   Retarda el crecimiento de la placa aterosclerótica - reduce la expresión de moléculas de adhesión - reduce la agregación plaquetaria - efecto antiinflamatorio   Reduce la presión sanguínea   Promueve la relajación del endotelio vía óxido nítrico   Efecto antiarritmico Ácidos grasos n-3 y ECV

Efecto de los AG n-3 sobre los triglicéridos plasmáticos % de cambio TG 200 Efecto de la suplementación con EPA+DHA (3-4g) sobre los triglicéridos plasmáticos   La reducción depende de los niveles basales de TG   Existe una relación dosis-respuesta >2g/día   La reducción depende de los niveles basales de TG   Existe una relación dosis-respuesta >2g/día P<0,0001 Harris WS. Am J Clin Nutr. 1997, 65(5 Suppl):1645S-1654S. Harris WS, Ginsberg HN, et al. J Cardiovasc Risk. 1997, 4: % de cambio TG > 500mg/dl

TG plasmáticos entre 20-50% La síntesis y secreción hepática VLDL 1- menor disponibilidad de sustrato: -aumento de la  -oxidación -disminución de la síntesis de AG y TG -disminución de la llegada de AGL al hígado 2- menor actividad de las enzimas que participan en la síntesis de TG 3- mayor síntesis de fosfolípidos EPA+DHA: 3-4g/dia Efecto de los AG n-3 sobre los triglicéridos plasmáticos

DAGT: diacilglicerol acyl transferasa, PA: acido fosfatidico, VLDL: lipoproteina de muy baja densidad, TG: triglicéridos, DAG: diacilglicerol, PAP: fosfohidrolasa, FA, acido graso, NEFA, acido graso no esterificado Posibles mecanismos por el cual los AG n-3 influyen en el metabolismo de los TG hepáticos Harris WS, Bulchandani D. Curr Opin Lipidol Aug;17(4):387-93

Posibles mecanismos por el cual los AG  -3 influyen en el metabolismo de los TG hepáticos

SREBP-1c PPAR-  CitratoAcetato Acetil-CoA Manonil-CoA ácidos grasos saturados ácidos grasos monoinsaturados Monoacilglicerol 3 fosfato Trigliceridos Fosfolípidos Acil-CoA Colesteril ester Ácidos grasos Acil-CoA Enoil-CoA 3-hidroxiacil-CoA 3-cetoacil-CoA Acetil-CoA Cuerpos cetónicos CO 2 AGPIs EPA (20:5) DHA (22:6) 22:5 Nakamura MT, Cheon Y, Li Y, Nara TY. Lipids Nov;39(11): Efecto de los AG n-3 sobre los triglicéridos plasmáticos 6 desaturasa 5 desaturasa SREBP-1c: sterol regulatory element-binding protein; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor

Colesterol-LDL Efecto de AG n-3 sobre el colesterol y lipoproteínas plasmáticas Normalmente no afecta los niveles de col-total Colesterol Total Cuando el aumento de colesterol es a expensas del aumento de Q y VLDL Colesterol-HDL 1-3% 9% en HTG severa JELIS: reducción del 10% Aumento del 10-18% en HTG moderada Aumento del 32-45% en HTG severa

TG: triglicéridos; LDL-C: colesterol-LDL; HDL-C: colesterol-HDL. NS: no significativo. Adaptado de Bays H, Am J Cardiol 98:71i-76i, Efecto de AG  -3 sobre el colesterol y lipoproteínas plasmáticas

Bays, Tighe, Sadovsky and Davidson, 2008.

Ácidos grasos n-3 y ECV Recomendaciones de la AHA consumo de pescado al menos 2 veces x semana. Incluir aceites y alimentos ricos en ácido  -linolénico Pacientes con ECV consumo de ~1g/día de EPA+DHA, preferentemente de ac. de pescado o suplementos Pacientes con HTG ingesta de 2-4g/día de EPA+DHA en forma de cápsulas bajo cuidado médico AHA: American Heart Association Toda la evidencia se orienta al consumo y administración de los AG n-3 dado sus efectos beneficiosos en la prevención coronaria Pacientes sin ECV

Productos con AG n-3 disponibles Suplementos dietarios AG n-3 (etil ester) Aprobado por la FDA (2008) Tratamiento de HTG Dosis: 4 cápsulas x día (aprox 3.4g de EPA+DHA) Pureza, potencia, eficacia, seguridad y proceso de elaboración Ácidos grasos n-3 y ECV Preparación estandarizada y fuente más concentrada de EPA y DHA disponible LOVAZA ex OMACOR

Productos con AG  -3 disponibles Alimentos funcionales Leches, huevos, pan, productos de panadería Ácidos grasos  -3 y ECV Pocos estudios que evalúen su efecto sobre la salud - - Cantidades variables y no especificadas de EPA+DHA Otros suplementos dietarios - cápsulas o gotas de ac. CHIA, aporta ALA

Es el alimento más representativo de la dieta mediterránea. Aceite de oliva como alimento y la MedDiet como patrón alimentario se asocian con un menor riesgo de ECV, obesidad, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 e hipertensión. Beneficios: mejora perfil lípidico, presión arterial, hiperlipidemia postprandial, disfunción endotelial, inflamación, estrés oxidativo y perfiles antitrombóticos. Nutr Metab Cardiovasc Dis May;20(4): Ácidos grasos  -9 y ECV Aceite de oliva (AO)

Aceite de girasol convencional Aceite de girasol alto oleico ácido oleico 15% ácido oleico > 80% Ácidos grasos  -9 y ECV Aceite de girasol alto oleico (AGAO) 15% ác. Oleico (  9)85% ác. Oleico (  9)

Perfil de ácidos grasos de los diferentes aceites Ácidos grasos  -9 y ECV

¿El aumento de la ingesta de los ω 9 per se es una estrategia efectiva para proporcionar cardioprotección? ácido oleico

Colesterol Total CGAOOAAGAOAO Sanos Hipercolesterolémicos a a b mg/dL col-HDL C GAOOAAGAOAO b Sanos Hipercolesterolémicos mg/dL a a Perfil lipídico de ratas sanas e hipercolesterolémicas luego de 8 semanas de dieta control o rica en AGMI (ω9) Oliva vs AGAO Macri, V. Cátedra de Bioquímica General y Bucal. Facultad de Odontología- UBA

Lípidos plasmáticos en ratas hipercolesterolémicas luego de 6 semanas de dieta rica en grasa saturada (  GSC) vs AGAO (ω9) y aceite de girasol convencional (ω6) p=< a c b p<0.001 a c b Colesterol Total (mg/dl) Colesterol no-HDL (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) p=0.23 a a a Macri, V. Cátedra de Bioquímica General y Bucal. Facultad de Odontología- UBA

Enriquecimiento con oleato de colesterilo ≠ linoleato de colesterilo Rudel, & col Prog. Lipid Res. 37: 353–370. Ácidos grasos  -9 y ECV Consumo de dietas ricas en AGMI (ω 9) a largo plazo

Degirolamo C,. J Lipid Res Apr;50 Suppl:S Mecanismo hipotético por el cual los AGMI de la dieta promueven el enriquecimiento del plasma con oleato de colesterilo y favorecen la aterosclerosis Ácidos grasos  -9 y ECV

La conducta dietética es la primer línea de tratamiento en individuos con bajo o moderado riesgo CV y alto niveles de colesterol LDL. Con respecto al consumo de grasas, Reducir el consumo de colesterol y grasas saturadas Toda la evidencia se orienta al consumo y administración de los AG  -3 dado sus efectos beneficiosos en la prevención coronaria No hay pruebas consistentes para recomendar la dieta rica en  -9 (AGAO u oliva) para prevenir la ECV. Conclusiones I

HIDRATOS DE CARBONO Cuáles comer???   dietas ricas en azúcares simples se asocian con el desarrollo de enfermedades crónicas como: obesidad, DBT, hiperinsulinemia, HTA y dislipemias.   dietas ricas en azúcares complejos se asocian con niveles adecuados de glucosa y lipoproteínas Es importante enfatizar sobre la naturaleza de los hidratos y su función fisiológica:

FIBRA   Son polisacáridos vegetales resistentes a la digestión por el tracto gastrointestinal humano.   presentes en todos los alimentos vegetales en cantidades variables. Principal fuente: granos y cereales enteros.   Se le adjudican varios efectos benéficos: sensación de saciedad, para casos de estreñimiento y SII, divertículos, DBT, cáncer de colon, efecto hipocolesterolémico, etc.   se clasifican en solubles e insolubles en agua AZUCARES COMPLEJOS

  celulosa, hemicelulosa, lignina   aumentan la motilidad intestinal y velocidad de vaciamiento gástrico   retienen agua y sales, son poco fermentables   salvado de trigo, arroz integral, cáscaras y hollejos de hortalizas y frutas, semillas de sésamo y lino, frutas secas. FIBRA INSOLUBLE :   gomas, mucílagos, pectinas   son fermentables en el colon y regulan el desarrollo de la microflora   importantes efectos en el metabolismo de lípidos, glucosa y otros nutrientes   salvado de avena, avena, centeno, legumbres, pulpa y semillas de hortalizas y frutas. FIBRA SOLUBLE :

EFECTO HIPOCOLESTEROLEMIANTE DE LA FIBRA   Disminución de sales biliares (FS)   Aceleración del tránsito intestinal y vaciado gástrico (FS, FI)   Disminución de la síntesis hepática de colesterol por el ácido propiónico, producto de fermentación bacteriana (FS)   Se recomienda 30g de fibra/día: 2 frutas, 100g de hortalizas, 50g de legumbres, 50g de pan integral. col-Total col-LDL

Conclusiones II La conducta dietética es la primer línea de tratamiento en individuos con bajo o moderado riesgo CV y alto niveles de colesterol LDL. Con respecto al consumo de Hidratos de Carbono

HO H H COLESTEROL  -SITOESTEROL CAMPESTEROL STIGMASTEROL CAMPESTANOL SITOSTANOL FITOESTEROLES

  Los fitoesteroles que se encuentran en mayor cantidad en la dieta son el sitosterol (65%) y campesterol (30%)   semillas (120mg/100g), cereales, vegetales (20mg/100g) y frutas (15mg/100g)   Se encuentran en baja concentración en plasma, en individuos sanos, debido a que presentan una absorción limitada (<5%)   Circulan en plasma a través de lipoproteínas, en su forma libre o esterificada.   Sólo el 12% de los fitoesteroles se encuentra en su forma esterificada   Pueden acumularse en hígado, glándula adrenal, ovario y testículo

ColesterolEsterolesEstanoles Dieta (mg/día) Sín. Endógena (mg/día) Absorción (%) Plasma (mg/dl) Características de los esteroles

Hígado DIETA NORMAL Colesterol dietario Colesterol biliar Colesterol absorbido Colesterol excretado 50% 50% Colesterol excretado 80% Fitoestanol excretado 100% Hígado Colesterol absorbido 20% DIETA NORMAL + FITOESTEROLES Colesterol dietario Hígado

AUMENTO EXPRESIÓN DE ABCA1 COMPETENCIA MICELAR ABSORCIÓN DE COLESTEROL FITOESTEROLES

SREBP-2 SRE HMG-CoA Colesterol - Enterocito Lumen intestinal CE B48 quilomicrones CE ACAT ABCA1 LXR Colesterol Micelas con colesterol NPC1L1 HMG-CoA SREBP-2 SRE - SE ACAT Micelas con sitostanol NPC1L1 Sitostanol LXR ABCA1

TERAPIA CON FITOESTEROLES   Alimentos funcionales   margarinas, cereales, aderezos, productos lácteos.   reducción del colesterol total de un 10% y del col-LDL de un 15%, lo que se traduce en un descenso del riesgo de enfermedad coronaria en un tercio.   Los efectos se hacen visibles entre los 2 o 3 meses de consumir estos alimentos y al dejar de consumirlos, los niveles de colesterol retoman sus niveles originales.

Tiempo (meses) Colesterol (mg/dl ) Niveles de colesterol antes y después del consumo de margarina enriquecida con sitostanol

EFECTOS ADVERSOS   AUMENTO DE RIGIDEZ EN LA MEMBRANA   AUMENTO DE FRAGILIDAD EN GR   DISMINUCIÓN DE FERTILIDAD TANTO EN MUJERES COMO EN HOMBRES   DISMINUCION EN PLASMA DE PROTEINAS, CALCIO, VITAMINAS LIPOSOLUBLES.

SITOSTEROLEMIA   enfermedad autosómica recesiva rara, por mutaciones en ABCG5 – ABCG8   se caracteriza por la acumulación de esteroles plasmáticos, tanto por aumento de la absorción como por disminución de la tasa de eliminación   el incremento de estos fitoesteroles en hígado puede influir en el correcto empaquetamiento del colesterol en las lipoproteínas.   estos pacientes desarrollan xantomas tendinosos, aterogénesis temprana, episodios hemolíticos, artritis.

Conclusiones III   Las evidencias de la eficacia de los fitoesteroles es sólida   El incrementar el consumo de fitoesteroles puede jugar un papel complementario en una dieta bien establecida   Efectivos particularmente en pacientes que son menos complacientes con los consejos dietéticos para reducir la ingesta de grasa saturada   Acompaña pero no reemplaza la medicación Efecto rápido y permanente Efecto aditivo en: dietas bajas en colesterol, bajas en ác. grasos saturados y estatinas Cantidad recomendada 2-3 g/día como única ingesta o fraccionada