Mecanismo Fisiopatológicos de Trombosis Asociados a

Presentación del tema: "Mecanismo Fisiopatológicos de Trombosis Asociados a"— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismo Fisiopatológicos de Trombosis Asociados a
UNIVERSIDAD DE TALCA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE TECNOLOGÍA MÉDICA Mecanismo Fisiopatológicos de Trombosis Asociados a Anticuerpos Antifosfolípidos Bárbara Fuentes Yañez

2 INTRODUCCIÓN Síndrome Antifosfolípidos caracterizado por frecuentes eventos trombóticos venosos y/o arteriales, pérdida fetal recurrente y trombocitopénia. El SAP se puede presentar de dos maneras: SAP primario, se presenta en forma aislada. SAP secundario, asociado con LES u otra enfermedad autoinmune, ciertas infecciones y drogas Anticuerpos aFL se incluyen: Anticoagulante Lúpico (AL), Anticardiolipina (aCL), Anti-2glicoproteína I (anti-2GPI), antiprotrombina (aPT) “anticuerpo antifosfolípido” a “ anticuerpo antifosfolípido unido a proteína”. Proteínas que han sido descritas como blanco de aFL: 2GPI, protrombina, anexina v, proteína C, proteína S, entre otras. Bárbara Fuentes.

3 B2GPI PROTROMBINA I II III IV V
La proteína presenta una cadena polipeptídica de 326 aa. La función biológica es desconocida, está proteína inhibe la vía intrínseca de la coagulación in vitro, la actividad protrombinasa de las plaquetas y la agregación plaquetaria inducida por ADP. Gly40-Arg43 I II III IV V I II III IV V PROTROMBINA La proteína presenta una cadena polipeptídica de 579 aa 72 kDa. Extremo N-terminal dominios Gla (reac. post ribosomal vit. K dep.) Dominios Kringle. (import. para la form. del complejo molecular con FV) Función participar en el proceso de coagulación como sustrato para formar trombina. Bárbara Fuentes.

4 Hemostasia XII XIIa HMWK PK XI XIa IX VIII X Vía Intrinseca FT/VIIa Factor tisular (FT) VII Vía Extrinseca Va Xa Ca 2+ + FL IXa VIIIa Fibrinógeno Fibrina Polímeros de fibrina Protrombina Trombina V XIIIa XIII Plasmina Plasminógeno t-PA Scu-PA El efeciente mecanismo hemostático, capaz de evitar la extravación espontánea o traumática de sangre desde vasos sanguíneos hacia los tejidos blancos. Está regulado por la interacción de eficientes procesos de coagulación sanguínea y mecanismos anticoagulantes. XII XIIa XI XIa IX VIII X Vía Intrinseca FT/VIIa Factor tisular (FT) VII Vía Extrinseca Va Xa Ca 2+ + FL IXa VIIIa Fibrinógeno Fibrina Polímeros de fibrina Protrombina Trombina V XIIIa XIII Plasmina Plasminógeno t-PA Scu-PA HMWK PK Hay tres mecanismo: El inhibidor de la vía extrínseca (IVE), La antitrombina III (AT-III), y El sistema de la proteína c (PC). Bárbara Fuentes.

5 Mecanismos protrombóticos de aFLs
CE aPL APC PS PC Plaqueta PT TM AT T TF Anexina A5 β2GPI TFPI tPA PAI-1 Plasmina Plg Xa VIIa Va X EPCR Bárbara Fuentes.

6 Asociación a la proteína C
“competencia” por la superficie fosfolipídica. Formación de un complejo bivalente: 2 moléculas de 2GPI y un anticuerpo. La unión es producto de la exposición de epítopes crípticos. Los mecanismos asociados a la inhibición de la PC a FL en presencia del complejo 2GPI/anti-2GPI Competencia por la superficie fosfolipídica. a-PT utilizan el mismo mecanismo pero en presencia de calcio. La 2GPI parece inhibir la unión de la PS a C4bp del complemento, la presencia de anti- 2GPI neutralizaría esta acción. PC no se activaría, previniendo la inactivación del FVa. Bárbara Fuentes.

7 Asociación a Plaquetas
Hipótesis: “ Habría un desequilibrio entre TXA2/PGI2, consecuencia de la acción de los aPL sobre las plaquetas incrementando la producción de TXA2 ”. Fosfolípidos de membranas Fosfolipasa A2 Tromboxano sintetasa TXA2 Ácido araquídonico Prostanglandina Ciclo oxigenasa Prostaciclina sintetasa Prostaciclina (PGI2) Unión del dímero 2GPI- 2GPI a fosfolípidos negativamente cargados Receptor apoER2, miembro de la familia de los LDL receptores Una proteína Kinasas, MAPKp38. Bárbara Fuentes.

8 Asociación con activación de células endoteliales
La presencia de procesos trombofílicos vasculares en pacientes con SAP sugieren la posible reactividad de los aFL y las Células endoteliales. Tal reactividad está relacionada con la unión del anticuerpo anti-2GPI a la 2GPI presente en la membrana endoteliales Algunos autores dicen que los anticuerpos anti-2GPI, al igual que los anticuerpos anti-anexina A2 específicos bivalentes inducen a una activación de CE similar. La posibilidad de que los anticuerpos anti-2GPI activen las CE por la interacción con los receptores de membrana capaces de transmitir una respuesta inflamatoria. Bárbara Fuentes.

9 Perdida fetal recurrente
Anexina V: alta afinidad FL aniónicos , baja, inmunolocalizada microvellosidades sincitiotrofoblásticas de la placenta, previene la trombosis intervellosa y permite flujo sanguíneo útero placentário. La anexina V esta disminuida en P concentraciones alta de aFL. 2GPI/fosfolípidos, se sugiere el desplazamiento Anexina V de las superficies sincitiotrofoblástica volviéndolas procoagulante. No desplazamiento Anexina V. Previene la unión del complejo sobre las membranas aFLs y células placentarias: - Disminución proliferación celular y actividad secretora. Hipótesis, los aFL pueden : evitar la implantación por unión trofectodermo. interferir con la habilidad de la 2GPI de mediar la formación de prostaglandina placentaria. β2GPI podría reaccionar con LDLox, complicaciones placentarias por arteriosis aguda Bárbara Fuentes.

10 Asociación a Fibrinolisis
La fibrinolisis es un proceso enzimático compuesto por una serie de activadores e inhibidores. Disminución de la fibrinolisis por aumento del inhibidor del activador del plasminógeno tisular-1 (PAI-1), y por acción de a-2GPI que inhibe la anti-activación del FXII, y como resultado la disminución de Kalicreína y Urokinasa. La plasmina puede provocar un corte proteolítico a la 2GPI. La interacción descrita entre 2GPI y el FXI proporcionan un mecanismo alternativo en la implicancia de la 2GPI en la patogenia del SAP vía interferencia del sist. fibrinolítico Cugno y col. encontró anticuerpos anti-tPA. Cugno y col. dicen que esto podría ser una buena evidencia, que la fibrinolisis disminuida puede participar en las manifestaciones clínicas en el SAP Bárbara Fuentes.

11 Asociación a arteriosclerosis
aFLs y arteriosclerosis : Pacientes con arteriosclerosis presentan altos niveles de aFLs. Pacientes con Síndrome antifosfolipídico y/o LES, tienden a la arteriosclerosis. Reacción entre a-CL/LDLox y a-LDLox/β2GPI. Homología estructural (oxLIG-1). a-LDLox/ β2GPI desarrollo de eventos trombóticos en pacientes con arteriosclerosis. a-β2GPI favorece el desarrollo de la placa arteriosclerótica. Efecto proarteriogénico de la respuesta inmune, es incrementada por a-β2GPI/LDLox. LDLox aLDLox LDLox aLDLox LDLox ab2GPI LDLox ab2GPI LDLox aLDLox LDLox aLDLox En pacientes con SAP la enzima paraoxonasa Bárbara Fuentes.

12 Asociación a arteriosclerosis
Paraoxonasa HDL LDL CE Célula Espumosa Macrófago LDL LDL LDLox LDLox Paraoxonasa LDLox HDL Receptores Scavenger CML Bárbara Fuentes.

13 Asociación a la proteína C
V IV I II III V IV I II III PC Lento V IV I II III V IV I II III Irreversible Bárbara Fuentes.

14 Asociación a Fibrinolisis
En el dominio V, Lys317-Thr318 Suprime la generación de la plasmina por la activación de t-PA en un 70% Plasminógeno β2GPI cortado β2GPI t-PA En el dominio V, Lys317-Thr318 Plasminógeno Plasmina FIBRINA Bárbara Fuentes.

15 Asociación a Plaquetas
II III IV V Asociación a Plaquetas I II III IV V I II III IV V I II III IV V P MAPp38 Kinasa TXA2 TXA2 En condiciones fisiológicas TXA2/PGI2 están en equilibrio En presencia de los aFLs hay más TXA2 que PGI2 . P con SAP > de CD63, libera > cantidad de P-selectina al plasma que P normal Aumento de la expresión de GPIIb-IIIa Bárbara Fuentes.

16 Asociación con activación de células endoteliales
anti-2GPI anti-anexina A2 2GPI Proteína “adaptadora” transmembrana anexina A2 Membrana endotelial P P P P Bárbara Fuentes.

17 Asociación con activación de células endoteliales
anti-2GPI 2GPI Asociación con activación de células endoteliales Activación endotelial por aFLs es comparable con la respuesta de CE incubadas con: IL-1, FNT y LPS. La ADC, con daño endotelial, podría jugar un rol en trobosis asociada aFL y pérdidas fetales. IL-1 IL-6 IL-8 C5a C3a TLR Factor Tisular anexina A2 P P38 MAPK NF к iNOS NO MG-132 ICAM-I VCAM-I E-SELECTINA ESTATINAS Bárbara Fuentes.

18 Asociación con activación de células endoteliales
LPS TNF IL-1 IL-1R TLR TNFR MyD88 IRAK4 IRAK1 P TRAF 2 TRAF 6 NIK NF-KB/Ikbs IL-1, TNF, IL-6, IL-8, mcp-1, VCAM-1, ICAM-1, E-Sel, PAF, colagenasa y fosfolipasas FT. /Ikbs NF-KB Bárbara Fuentes.