ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle

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1 ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle
Analgésicos no opioides ALEX H. CASTRO Residente de anestesiología Universidad del Valle

2 Historia 2400 AC Antigua grecia. Hipocrates daba a masticar hojas de sauce a mujeres en trabajo de parto 1838: Piria descubre acido salicilico 2400 AC Hipócrates : hojas de sauce a mujeres en trabajo de parto

3 Historia 30 DC Cornelio Celso: describió inflamación. Hojas de sauce
30 DC Aulio Cornelio Celso: describio inflamcion: rubor, calor, dolor, edema. Recomendaba hojas del sauce hervidas y disueltas en vinagre 30 DC Cornelio Celso: describió inflamación. Hojas de sauce Durante 1700 años uso frecuente pero incomprendido

4 HISTORIA 1763 Edmund Stone: Extracto de sauce como antipirético
1827 Leroux extrajo del la hoja del sauce La salicina 1838 Piria descubre el acido salicílico 1858 Klobe y Lautmann sintetizan Salicilato sódico 1876 McLegan sintetiza la salicilina 1897 Felix Hoffman (químico de Bayer) Acido acetil salicílico Obispo de Nápoles San Asprinus 1897 Felix Hoffman (quimico de Bayer) tenia un hermano con AR y no toleraba el salicilato y sintetizo el Acido acetilsalicilico Su director Dreser en honor a el Obispo de Nápoles San Asprinus patron de los dolores de cabeza lo bautizo como aspirina

5 San Aspreno: Patron de las jaquecas

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7 INTRODUCCION Acetaminofen y los AINES están indicados en el manejo dolor agudo y crónico Trauma, Artritis, Quirurgicos Cáncer Los AINES pueden ser útiles en dolor NO inflamatorio Inhibición PG

8 DIFERENCIAS ENTRE NO OPIOIDE VS OPIOIDE
Efecto Techo Efectos secundarios NO Dependencia Los AINES son antipiréticos, anti-inflamatorios y analgésicos Subestimados en dolor crónico

9 Mecanismo de acción de los aines
Hasta la decada de los 70 se documenta el mecanismo de accion de los aines

10 Mecanismo de acción

11 MECANISMO DE ACCION Todos AINES inhiben (COX)
Efectos periféricos, SNC o en medula espinal COX-1 (constitutiva) PLT, TGI, riñones y mayoría de tejidos 1990 se aisló (COX-2) SNC y riñones Inducida por estímulos nocivos Inhibición ideal AINEs Cromosoma 9 cox 1 y cromosoma 1 cox 2, comun 60 – 80% aminoacidos

12 Ningún coxib tiene mas eficacia clínica que AINEs
INHIBICION (COX-2) Selectividad COX-2 (inducible) Diclofenaco, acetaminofen, naproxeno < meloxicam y nimesulide. Selectivos (1.990) Menores efectos sobre la hemostasia Menores efectos TGI 2003 Rofecoxib – Valdecoxib fueron retirados mercado Ningún coxib tiene mas eficacia clínica que AINEs Meloxicam es selectivo cox 2 a dosis bajas ej 7,5 mg día y nimesulide 2003 Aparecieron en EU y europa

13 Los cox 2 selectivos que quedan son celecoxib y etoricoxib (arcoxia)

14 Clasificación Selectivos COX2 Celecoxib Valdecoxib Parecoxib
No Selectivos Salicilatos Aspirina Derivados del acido Acetico Indometacina Derivados Fenilacetatos Diclofenaco Ketorolaco Derivados Acido Propionico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Derivados Acido Enolico Piroxicam Meloxicam Selectivos COX2 Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

15 ASA Analgésico, antipirético y antiinflamatorio mas consumido en el mundo. EU: – toneladas/año. Irritación mucosa gástrica: alto riesgo de hemorragia. (> 3gr) Cardioprotector a dosis bajas (100mg/dia): Vasodilatación Efecto antiagregante. Intoxicación por Salicilatos: Variable: dosis de gr Sx de Reye: < 12 años + Infeccion viral + ASA En mucosa gastrica existe el riesgo de hemorragia principalmente si dosis mayor a 3 gr/dia Dosis mas altas de asa se asocia retencion de liquido, sodio, aumento de volemia y propencion a edema pulmonar e IC. Ademas disminuye HTO por dilucion Union irreversible a Cox plaquetaria: inhibe TXa2 funcion antiagregante. Suspender 7 dias antes de Cx y cudado en ptes con hemofilia, alt de coagulacion,

16 Indometacina 20 veces mas potente que aspirina
Gran intolerancia limita su uso prolongado. 30-50% afectación gástrica. 50% cefalea intensa uso prolongado. Convulsiones. Anemia aplasica. Usado para cierre de ductus arterioso persistente Se asocia a gran intolerania gastrica lo que limita su uso. No se usa con warfarina por aumentar el riesgo de sangrado gastrointetinal Se debe usar con cuidado en ptes convulsionadores o con parkinson pues favorece crisis Incluso se reporta anemia aplasica

17 Diclofenaco AINE de mayor uso en Europa
Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio No selectivo > acción sobre COX2 Comparable con Celecoxib  riesgo Cardiovascular? Junto a misoprostol < sintomas GI Se ha asociado que un uso prolongado de diclofenaco por su accion COX2 aumenta el riesgo cardiovascular al igual que COX2 pero no existe estudios La asociacion con misoprostol disminuye el riesgo de sintomas GI pero es muy costoso y se prefiere cox 2

18 Ketorolaco Analgesico potente, escasa acción antiinflamatoria.
Dolor moderado a intenso. Útil en analgesia POP Aprobado uso parenteral Uso prolongado se asocia a tasas altas de efectos GI y renal

19 naproxeno Buena Absorción oral: alimentos disminuye velocidad
Ancianos pueden duplicar vida media por disfunción renal (28h) Disminuye en 10% el riesgo de IAM con 1 gr día (ASA=25%)

20 Ibuprofeno Primer AINE vendido sin receta en EU
Mejor tolerado que ASA e Indometacina Uso amplio No disminuye el riesgo de IAM Ha mostrado menor numero de efectos adversos

21 Piroxicam Efecto predominantemente antiinflamatorio
Tiempo de inicio lento lo hacen poco eficiente en dolor agudo Concentración hemática estables se alcanzan 7 – 12 días después Precaución: Disminuye la excreción renal de litio Se debe usar con precaucion en ptes que consumen litio porque disminuye su excrecion renal

22 Meloxicam Acción anti COX2 comparable con Celecoxib Afinidad 10X COX2
Dosis de 7,5mg/dia: < afectación renal que Piroxicam Dosis de 15mg/día pierde este beneficio En algunos paises se vende como cox 2

23 Farmacocinetica

24 Farmacocinetica

25 Factores y Grupos de Riesgo en el Uso de Aines
Efectos adversos Factores y Grupos de Riesgo en el Uso de Aines Edad > de 60 años Asma Sexo (M> que H) HTA, Uso de IECA Insuficiencia renal DM Insuficiencia cardiaca Historia ulcerosa Infección por helicobacter Tabaquismo Hábito etílico Insuficiencia hepática Asociación de más de un AINE Grupo sanguíneo O hiperpotasemia Mieloma múltiple Lupus Uso de esteroides Consumo de anticoagulantes

26 Afectación hematológica
Efectos adversos Afectación hematológica En COX-1 —Antiagregante plaquetario ~> hemorragias —Disminución factores hepáticos coagulantes - Agranulocitosis - Trombopenia - Anemia aplásica - En COX-2 —No antiagregación Afectación Renal —Disminución del flujo renal —Aumento en la retención de Na y agua Toxicidad aguda —Filtración glomerular y perfusión nefronas bajas —Necrosis avascular —Vasculitis

27 Efectos adversos Afectación Gástrica En COX-1
— disminución perfusión de la mucosa gástrica — Disminución de moco y bicarbonato Otros Rash cutáneo Diarreas Crisis asmatiformes Shock anafiláctico Rinitis Somnolencia, Vértigo, Tinitus

28 Efectos adversos FR RR Antecedente de Hemorragia GI 13,5
Uso de Anticoagulantes 12,7 AINES altas dosis 5,8 Corticoides asociados 4,4 Combinacion de 2 AINES 2-21 Edad 70-80 5,6 60-69 3,1 50-59 1,6

29 AINE Ideal Potencia analgésica No gastro-lesividad Mínimo efecto renal Mínimos problemas hemorrágicos Mínimas alteraciones hepáticas Sin reacciones de hipersensibilidad

30 Efectos adversos AINES No selectivos
Tto de 5-7 días en ancianos tasa de ulceración 20-40% Ptes con hipotensión significativa e hipovolemia tiene igual riesgo de isquemia renal que ptes ancianos, ascitis, diabetes. Aumento de toxicidad renal al combinarse con IECAS, diuréticos, aminoglucosidos Prolongación del tiempo de sangrado 30%= aumento de riesgo de hemorragia en el POP. Se pensaba que la afectacion gastrica en ptes ancianos se daba unicamente tras tratamentos prolongados. Se concluyo que en ancianos ttos de 7 dias producen tasas de ulceracion del 20-40%. La afectacion renal se da por inh de Pg que regulan natriuresis, diuresis, y potasio. La TFG se puede afectar principalmente en HTA y ancianos. En personas sanas es infrecuente pero se recomienda en los pacientes de arriba uso cuidadoso de aines

31 Riesgo Cardiovascular Aumento de eventos tromboembolicos
Efectos adversos AINES Selectivos Riesgo de ulcera gastroduodenal de 1% Disminuye riesgo de sangrado POP 40-60% en comparación con diclofenaco Menor efecto sobre regeneración ósea que AINES no selectivos (20% Vs 5%) No producen broncoespasmo en ptes predispuestos a hacerlo con ASA Uso con las mismas precauciones renales que AINES no selectivos Ketorolaco en comparacion con placebo aumenta 20% la tasa de no consolidacion osea en comparacion con pacebo Riesgo Cardiovascular Aumento de eventos tromboembolicos

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37 35-50% efectos adversos cefalea mareo vertgo confusion convulsiones depresion psicosis y suicidio

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39 DIPIRONA: Unión a proteínas <20%. Pico plasmático: 1 – 2 horas.
Vida media de eliminación: 2 – 4 horas. Biodisponibilidad oral: 100%. Dosis máxima/día: 50 mg/kilogramo.

40 acetaminofen

41 1886: Cahn y Hepp describe acetanilida=antifebrina
Historia 1886: se describe por primera vez la Acetanilida derivada del alquitran por Cahn y Hepp con el nombre de antifebrina luego de describir de forma accidental su funcion antipiretica. Por su toxicidad se saco del mercado. 1886: Cahn y Hepp describe acetanilida=antifebrina Alta toxicidad: nefropatía por analgésicos, anemia hemolítica, Ca vesical

42 Historia 1887: derivados de la acetanilida: Fenacetina
1887 Se probo derivados quimicos siendo uno de los mas satisfactorios la fenacetina introduciendose en este año. Se utilizo ampliamente hasta 1980 cuando se relaciono con nefropatia por abuso de analgesicos retirandose del mercado 1887: derivados de la acetanilida: Fenacetina Comercializada hasta Nefropatía por abuso de Analgésicos

43 1893: Von Mering describió por primera vez el Acetaminofen
Historia 1893 Mering utilizo por primera vez el acetaminofen pero no tubo aceptacion hasta 1949 cuando se describio como principal metabolito activo de la acetanilida y fenacetina Hoy en dia es uno de los medicamentos mas usados en el mundo 1893: Von Mering describió por primera vez el Acetaminofen 1949: solo en este año se estableció como metabolito mas importante de acetanilida y fenacetina

44 Propiedades Metabolito activo de la fenacetina (derivado del alquitrán) Poder antipirético y analgésico Sin poder antiinflamatorio Mecanismo de acción no claro. Polimodal? Buen poder antipiretico y analgesico(igual a la aspirina) Poco poder antiinflamatorio. Se cree que no es capaz de inhibir la cox con niveles altos de peroxidos como en la inflamacion. Se cree que este bloqueo es mas intenso en encefalo lo que explica su efecto antipiretico. Se ha asociado a la COX3 descrita en el encefalo canino con la accion de acetaminofen pero no esta claro esta funcion en el ser humano. Se cree que esta cox 3 es codificada por el ismo gen que la COX2 Se ha asociado con la inhibicion de la COX 3. una diferencia importante con los aines es que no afecta la mucosa gatrica ni la funcion renal A nivel central se ha asociado con la accion sobre receptroes NMDA implicados en el fenomeno de wind up y sensibilizacion central y estimulacion periferica. Por ello se utiliza en analegsia preventiva. Ademas se asocia con la estimulacion de vias serotoninergicas 5HT3. Esta teoria gano aceptacion al inhibirse el efecto analgesico de acetaminofen al administrarse con antiemeticos anti 5HT3 como granisetron topisetron. Se habla tambien de efecto antagonico sobre NMDA (n metil d aspartato) responsible en la sensibilizacion central y canabinoides implicadas en la regulacion central del dolor Como se resume la accion del paracetamo l no esta clara pero se cree es polimodal COX-3 ? Receptores NMDA: Wind Up Estimulacion de Vias serotoninergicas: efecto analgesico

45 Propiedades Concentraciones máximas: 30-60 minutos de ingesta
Semivida de 2 horas Metabolismo hepatico: CP450. N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) 5% metabolitos Grupos GSH (sulfidrilo glutation) convierten en inocuo NAPQI Sin efecto cardiovascular, respiratorio, plaquetas, coagulación, GI RAM: escasas en rangos terapeuticos (urticaria, ulceras orales) Deficit glucosa-6-fosfato: hemólisis Metabolitos menores contribuyen a efectos toxicos del acetaminofen Dosis terapeutica no ejerce efecto sobre sistema cardiovascular, respiratorio, plaquetas o coagulacion. No produce irritacion, erocion o hemorragia gastrica Tras ser ingerido se consiguen concetraciones maximas a los min. Tiene una semivida de 2h, distribucion uniforme en casi todos los liquidos corporales. Union a proteinas variable pero menor que aines. Recuperacion casi completa en orina luego de 24 horas. Metabolismo hepatico. Conjugacion con acido glucoronico (60%), acido sulfurico (35%), cisteina (3%). La glucoronizacion esta disminuida en niños. Una pequeña fraccion de acetaminofen es hidroxilada por CYP formando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Que reacciona con los grupos sulfhidrilo en le glutation (GSH) tornandolo inocuo. Con grandes cantidades de acetaminofen se produce grandes cantidades de esta sustancia agotando las reservas de estos grupo sulfidrilos tornandose toxico. Se une a sistema enzimatico celular ocacionando su disfuncion y apoptosis celular.

46 10-15gr en una sola toma  hepatitis 20-25gr suelen ser letales
Propiedades Dosis Adultos 325 a 1000 mg/6 horas (4000mg /día) 2000mg/día en alcohólicos, DNT, disfunción hepática, ayuno prolongado Niños 10mg/kg 10-15gr en una sola toma  hepatitis 20-25gr suelen ser letales Util en ptes que tienen contraindicado el uso de aines Dosis usual es de 325 a 1000mg. Sin exceder los 4000mg 2000mg/dia en alcoholicos Niños 10mg/kg RAM: bien tolerado Urticarias, fiebre medicamentosa, lesion en mucosas, En adultos la disfuncion celular hepatica se produce con dosis de 10-15gr en una sola toma Dosis de 20-25gr suelen ser letales Alcoholismo, ayuno, desnutricion: produce agotaminiento de GSH puede producir lesion hepatica aun con dosis dentro de rangos terapeuticos. Cuadro de hepatitis toxica se desarrolla en 72 horas: necrosis centrolobulillar, aumento de transaminasas, ictericia, hepatomegalia, coagulopatia. Puede culminar en una encefalopatia hepatica. Nacetilcisteina: repone reservas de GSH y disminuye niveles de NAPQI, ademas tiene poder antioxidante y antiinflamatorio protegiendo al Dosis inicial: 140mg/kg seguir 70mg/kg cada 4 horas total 17 dosis. N-acetil-cisteína GSH NAPQI DI: 140mg/kg 70mg/kg cada 4 horas total 17 dosis.

47 Propiedades VO es de elección.
Absorción irregular en POP:  vaciamiento gástrico Via intrarrectal: incomodo, absorción irregular Via intravenosa: propacetamol (costoso) Teniendo en cuenta que absorcion es intetinal se ha establecido que en el postqx hay disminucion en el vaciamiento gastrico con absorcion irregular de acetaminofen. Esto se exacerva con el uso de opioides por lo cual no es util como analgesia en el pop. Se intento hacer paracetamol inyectable pero su baja solubilidad en agua, dolor intenso en su aplicación y tromboflebitis. Costo es alto por lo cual debe cambiarse a VO tan pronto como sea posible

48 Uso clínico Revisión Cochrane:
“dosis única de paracetamol es mas eficaz frente a placebo en el tratamiento del dolor postoperatorio” NNT paracetmol VO/IV 325 mg NNT 3.8 (2.2 to 13.3) 500 mg NNT 3.5 (2.7 to 4.8) 600/650 mg NNT 4.6 (3.9 to 5.5) 975/1000 mg NNT 3.8 (3.4 to 4.4) 1500 mg NNT 3.7 (2.3 to 9.5)

49 Uso clínico Analgesia multimodal. Combinación con Opioides
Efecto ahorrador de opioides del 20% Adición de AINE a acetaminofén potencia efecto analgésico Por su accion central y posible disminucion de la sensibilizacion central el uso combinado con opioides morfina, codeina tramadol

50 dipirona

51 Historia La dipirona es un derivado de la pirazolona. Sintetisada por primera vez en uso amplio en gran parte del mundo pero en otros paises de europa y EU no se aprobo su uso 1920: sintetizada por primera vez . Derivado de la pirazolona. Comercializada por Hoechst y desde 1945 por Bayer Uso amplio en países de Europa, Oriente medio, Asia y América Latina No comercializada en EU

52 Propiedades Mecanismo de acción desconocido
Inhibición de COX3 a nivel central Disminución en la producción de Pg en asta dorsal. Efecto antipirético y analgésico Unión a proteínas <20%. Pico plasmático: 1 – 2 horas. Vida media: 2 – 4 horas. Al igual que el acetaminofen el mecanismo de accion es desconocido. Se asocia tambien con inhibicion de COX3 a nivel central con disminucion en la produccion de Pg en asta dorsal de medula espinal.

53 Débil propiedad antiinflamatoria Accion a nivel centra COX2?
Propiedades Metabolitos Activos 4- metilaminofenazona Fenazona Aminofenazona Propilfenazona Débil propiedad antiinflamatoria Accion a nivel centra COX2?

54 Propiedades Administración VO, IR, IM, IV Dosis: 50 mg/kilogramo RAM:
Sin efectos gastrointestinales o renales Bajo riesgo de anafilaxia IV: Hipotensión con administración rápida

55 Agranulocitosis Propiedades 2 Estudios iniciales:
Incidencia= %, mortalidad = 0.57% Estudios posteriores: 1 caso por millón de ptes. Estudio Sueco : 700 casos por millón de ptes (predisposición genética?) Estudio Español: 0,56 casos por millón de ptes (dosis >2gr/día) Estudio Polaco: ningún caso con consumo de 110 millones de dosis año Esta fue la causa por la cual se descontinuo en EU. Se basaron en dos estudios que encontraron incidencia de %, con una tasa de mortalidad de 0.57%. Si estas cifras son correctas, teniendo en cuenta el amplio uso de dipirona en algunos paises la tasa de mortalidad seria igual a la del IAM cosa que no se ve en la practica clinica. Estudios posteriores mostraron 1 caso por cada millon de dosis administradas. Sin embargo estudio sueco indico 700 casos por cada millos de usuarios posiblemente asociado a predisposiciones geneticas. Sin embargo la mortalidad por agranulocitosis secundario al uso de dipirona es rara 7%. Estudio español 0,56 casos por 1 millon de habitantes año con riesgo bajo si era utilizada por corto periodo de tiempo y dosis menores a 2gr/dia Estudio polaco ningun caso de agranulocitosis a pesar de consumir 110 millones de tabletas año. mortalidad estimada asociada a RAM graves de otros analgesicos y dipirona 185 per 100 million for aspirin, 592 per 100 million for diclofenac, but only 20 per 100 million for paracetamol and 25 per 100 million for dipyrone

56 Mortalidad asociada a RAM graves
Propiedades Mortalidad asociada a RAM graves 185 por 100 million Aspirina 592 por 100 million Dicofenac 25 por 100 million Dipirona Esta fue la causa por la cual se descontinuo en EU. Se basaron en dos estudios que encontraron incidencia de %, con una tasa de mortalidad de 0.57%. Si estas cifras son correctas, teniendo en cuenta el amplio uso de dipirona en algunos paises la tasa de mortalidad seria igual a la del IAM cosa que no se ve en la practica clinica. Estudios posteriores mostraron 1 caso por cada millon de dosis administradas. Sin embargo estudio sueco indico 700 casos por cada millos de usuarios posiblemente asociado a predisposiciones geneticas. Sin embargo la mortalidad por agranulocitosis secundario al uso de dipirona es rara 7%. Estudio español 0,56 casos por 1 millon de habitantes año con riesgo bajo si era utilizada por corto periodo de tiempo y dosis menores a 2gr/dia Estudio polaco ningun caso de agranulocitosis a pesar de consumir 110 millones de tabletas año. mortalidad estimada asociada a RAM graves de otros analgesicos y dipirona 185 per 100 million for aspirin, 592 per 100 million for diclofenac, but only 20 per 100 million for paracetamol and 25 per 100 million for dipyrone

57 Uso clínico Analysed by the Cochrane Collaboration: Dipyrone Vs Placebo in post-operative pain NNT of 2.5 for 500 mg and 1.9 for 1 g. 1 g dipyrone IM were superior to 30 mg ketorolac and 10 mg of morphine administered IM 1 g dipyrone OD were superior to ibuprofen 400 mg, aspirin 600 mg and paracetamol 1 g.

58 AINEs + Dipirona incrementa eficacia analgésica
Uso clínico Pocos estudios en analgesia multimodal. 3 gr dipirona en 24 hours < dolor y < uso opiaceos 20% Cx ortopedica menor 67% Laparoscópica AINEs + Dipirona incrementa eficacia analgésica sparing = ahorrar

59 dosis

60 GRACIAS