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DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dr. Pablo Robles Vergara Profesor de Medicina Interna Coordinador CIHTA.

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1 DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dr. Pablo Robles Vergara Profesor de Medicina Interna Coordinador CIHTA

2 1997 Total cases = 143 million adults Alarmante tendencia a la elevación de diabetes–prevalencia desde 1997 a 2025 World Health Organisation. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: WHO, Casos totales = 300 millones de adultos Número de personas No datos disponibles

3 Diabetes tipo 2 es una trastorno heterogéneo Caracterizado por 2 defectos fundamentales Resistencia + Disfunción = Diabetes Insulina 1 célula Beta 2,3 tipo 2 Parte del Síndrome Resistencia a la Insulina 4 (un grupo de alteración metabólica) 1. Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S1-S7 2. UK Prospective Diabetes Study Group. UK prospective diabetes study 16. Diabetes 1995; 44: Alberti KGMM. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S3-S10 4. Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

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5 Fisiopatología de diabetes tipo 2 Glucosa (G) Carbohidrato Insulina (I) I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Secreción defectuosa de insulina Exceso producción de glucosa Excesiva liberación de ácidos grasos Resistencia a la acción de insulina Tejido Adiposo Hígado Pancreas Músculo Captación ineficiente de glucosa Estómago Intestino I: insulina G: glucosa I G

6 Resistencia a la Insulina y secreción baja de insulina son causas fundamentales de diabetes tipo 2 Ambas 54% Resistencia a la insulina 28.7% Ninguno 1.5% Secreción baja de insulina 15.9% n=195 Adapted from Haffner SM et al. Circulation 2000; 101: 975–980

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8 Progresión de diabetes tipo 2 Enfermedad Micro- & macrovascular Diabetes tipo 2 Hiperglicemia Hiperinsulinemia Resistencia Insulina Resistencia a insulina Compensada Tolerancia de glucosa Normal Alteración Tolerancia Glucosada (IGT) Adapted from Edelman S. Type II Diabetes Mellitus. Advances in Internal Medicine vol 43: Mosby Year Book 1998: Disfunción célula GenéticaAmbiental Genética

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11 Resistencia a la Insulina - Causas subyacentes de diabetes tipo 2 - Vínculo con la enfermedad cardiovascular

12 Qué es resistencia a la insulina? Una respuesta biológica alterada a la insulina 1 Defecto primario en pacientes con diabetes tipo 2 2 Resistencia a la Insulina, combinada con hiperinsulinemia, es un fuerte predictor del desarrollo de diabetes tipo 2 3 Razón fundamental asociada a los factores de riesgo CV colectivamente se conocen como el Síndrome de Resistencia a la insulina 4 Fisiopatología ambiental y genética 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21: 310– Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994; 94: 1714– Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216– Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

13 Sindrome de Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina Obesidad central < Actividad Fisica Inflamación Cronica Microalbuminuria > proinsulina Activacion plaquetaria > fibronogeno > PAI -1 HTA Intolernacia a glucosa Diabetes Mellitus > HDL LDL pequeno denso > Triglcieridos Microalbuminuria Adapted from DeFronzo. Diabetes Care 1991; 14:

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15 Prevalencia de resistencia a la insulina asociada a alteraciones metabólicas 27% 43% 59% 80% 95% Número de alteraciones metabólicas Prevalencia de resistencia a la insulina HOMA (%) Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: Alteraciones metabólicas: intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperuricemia y/o hipertensión p<0.001 para diferencias en la tasa de prevalencia a través de las categorías

16 Prevalencia de resistencia a la insulina en alteraciones metabólicas Población General TGI Diabetes Tipo 2 Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Bajo HDL colesterol Hiperuricemia Hipertensión Prevalencia de resistencia a la insulina (%) Adapted from Bonora E et al. Diabetes 1998; 47:

17 Estudio Cardíaco de Framingham: riesgo de Enfermedad CV en pacientes con o sin diabetes Relación de riesgo ajustada a la edad (1 = riesgo de individuos sin diabetes) Adapted from Kannel WB et al. Am Heart J 1990; 120: Mortalidad Coronaria Muerte súbita Angina pectoris IM EC Insuficiencia cardíaca Claudicación Intermitente ACV Cualquier evento CV * Hombres Mujeres * § * * * *p<0.001; p<0.05; p<0.01; § p<0.1 (p values vs non-diabetics) N/A

18 Disfunción Endotelial Defecto primario en el proceso de aterosclerosis Reportado en pre-diabéticos individuales y se cree que contribuye a microangiopatía asociada a diabetes tipo 2 Células endoteliales son sensibles a insulina Estrechamente asociada con el Síndrome de Resistencia a la Insulina Puede ser evaluada a través de la determinación de microalbuminuria (significativa permeabilidad vascular anormal) o reactividad vascular

19 Cleland SJ et al. Hypertension 2000; 35: Sensibilidad a la insulina en el cuerpo entero (MCR; ml/kg/min) Vasoreactividad (% cambio en la velocidad del flujo de sangre a través del antebrazo) – Diabetes (n=9) Control (n=9) Hipertensión (n=9) Disfunción Endotelial se correlaciona con la resistancia a la insulina r=0.46, p<0.05

20 Marcadores de Riesgo Aterogénico asociado con la resistencia a insulina Obesidad Abdominal WHR, FFA, TNF, Resistina Dislipidemia FFA, Trigliceridos, LDL pequeña densidad HDL, LDL grandes menos densos Hipertensión Presión arterial Inflamación Proteína C reactiva, matrix metaloproteinasa-9 Estress Oxidativo LDLs Oxidadas y F2-isoprostanos Disfunción Endotelial PAI-1, Moléculas de adhesión celular Coagulación Fibrinógeno, PAI-1, tPa Hiperglicemia AGEs, Circulación de derivados AGE Hiperinsuliniemia Insulina plasmática (pre- y diabetes precoz) Microalbuminuria Excreción albumina urinaria Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999; 340: and Festa A et al. Circulation 2000; 102: WHR: relación cintura -cadera FFA: ácidos grasos libres TNF : factor necrosis tumoralLDL: lipoproteina de baja densidad HDL: lipoproteina de alta densidadPAI-1: factor-1 activador plasminógeno tPa: activador plasminógeno tisular AGE: avanzada glicación producto final

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22 Resistencia a la Insulina: Vínculo entre diabetes tipo 2 y ECV >75% de la mortalidad en diabetes tipo 2 es debido a enfermedad cardiovascular 1 Resistencia a la Insulina: –Un predictor independiente de ECV 2 –Se une estrechamente a numerosos de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular 3 (Síndrome de Resistencia a la Insulina) –Puede desarrollarse 2-3 décadas antes del inicio de diabetes tipo 2 4 ~50% de pacientes diagnosticados nuevos demuestran signos de enfermedad cardiovascular 5 1. Gray RP, Yudkin JS. In Textbook of Diabetes, Bonora E et al. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A21 3. Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: Beck-Nielsen H & the EGIR. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): Laakso M. Int J Clin Pract Suppl 2001; 121: 8-12

23 PAI-1 Elevado predice enfermedad CV Thögersen AM et al. Circulation 1998; 98: Riesgo Relativo de infarto al miocardio (comparado con PAI g/l) n=234 PAI-1 (rango, g/l) p=0.002 para la tendencia

24 PAI-1 es elevado en pacientes diabetes tipo 2 Adapted from Festa A et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: Error barras= SE n=1551 *p<0.001 para todas las comparaciones PAI-1 antígeno (ng/ml) Tolerancia de glucosa normal (n=693) Tolerancia de glucosa aIterada (n=348) Diabetes tipo 2 (n=510) * * *

25 Aumento de la resistencia a la insulina asociado a un aumento del riesgo CV San Antonio Heart Study: HOMA-IR y 8 años de riesgo CV Hanley AJ et al. Diabetes Care 2002; 25: Quintile de HOMA-IR ajustado a la edad, sexo, etnicidad, LDL, trigliceridos, HDL, presi´´on arterial sistólica, cigarro, consumo de alcohol, hora de ocio, ejercicio y circunferencia de cintura (mediana) *p= para aumento del riesgo de enfermedad CV a través de quintiles HOMA-IR Relación de probabilidad del riesgo de ECV (95% IC) HOMA-IR quintiles (1= riesgo de ECV en individuos en el quintile 1)

26 Adapted from Haffner SM. N Engl J Med 1998; 339: Riesgo de IM es alta en diabetes tipo 2 Incidencia en 7 años en un chohorte basado en Finnish Pacientes No diabéticos (n= 1,373) Pacientes diabéticos tipo 2 (n= 1,059) Riesgo de IM fatal o no fatal (%) No prior myocardial infarction Prior myocardial infarction p<0.001

27 Tasa de mortalidad en diabéticos es mas del doble vs no diabéticos Balkau B et al. Lancet 1997; 350: Control Diabetes 10, Patient numbers Relación 1:2.5 Relación 1:2.2 Relación 1: Estudio Whitehall Tasa de mortalidad (muertes por 1000 pacientes año) Estudio Prospectivo Paris Estudio en policía Helsinki

28 Probabilidad de muertes en EC en pacientes con diabetes tipo 2 con/sin IM previo No diabetes y no IM previo (n=1304) Diabetes y no IM previo (n=890) No diabetes e IM previo (n=69) Diabetes e IM previo (n=169) Sobrevida (%) Año Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: IM: Infarto al miocardio Error de las barras indican 95% IC

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33 Implicaciones del síndrome metabólico en el ATP III National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines

34 Beneficio mas allá del manejo del LDL El Sindrome Metabólico como una meta Secundaria Hallazgos Generales del SM Obesidad abdominal Dislipidemia Aterogénica –Trigliceridos Altos –> LDL pequeña –HDL colesterol bajo Elevación de la TA Resistencia a la Insulina ( intolerancia a la glucosa) Estado Protrombótico Estado Proinflamatorio

35 Guias ATP III Beneficios después de bajar LDL El Sindrome Metabólico como una meta Secundaria

36 Morbilidad y Mortalidad asociada al Síndrome metabólico Definido por OMS como dos de los siguientes Obesidad, hipertensión, dislipidemia o microalbuminuria % en normales, 42-64% en intolerancia y Diabetes Mellitus tipo 2 RR Coronario y cerebrovascular >3 veces en SÍNDROME METABÓLICO Mortalidad CVD 12 vs 2.2p<0.001 RR mas alto por microalbuminuria RR 2,8 Osomaa B Diab Care abr 2001

37 Sindrome Metabólico ATP lo reconoce como factor de riesgo secundario después de controlar LDL Objetivos –Reducir las causas subyacentes »(obesidad, sedentarísmo) –Tratar factores de riesgo lipídicos y no lipídicos asociados

38 Identificación Clínica del Sindrome Metabólico FACTOR DE RIESGO DEFINICION Obesidad abdominal hombre hombre mujer mujer Circunferencia abdominal >102 cm(40 pulg) >88 cm (35 pulg) Triglicéridos >150 mg/dl HDL hombre mujer mujer <40 mg/dl < 50 mg/dl Presión arterial =>130/85 mmHg Glucosa de ayuno > 110 mg/dl > 110 mg/dl

39 La circunferencia de la cintura es un parámetro de grasa visceral y determina riesgo cardiovascular MUJERES HOMBRES > 88 cm = Riesgo aumentado > 88 cm = Riesgo aumentado > 102 cm = Riesgo aumentado > 102 cm = Riesgo aumentado Lean MEJ, et al. Lancet; 1998: 351; 882-6

40 Sindrome Metabólico Sinónimos Sindrome de resistance a la insulina Sindrome X (Metabólico) Sindrome Dismetabólico Síndrome Multiple metabólico

41 Sindrome Metabólico Causas Causas Adquiridas de Obesidad y sobrepeso –Inactividad ósea –Dieta rica en carbohidratos (>60% de ingesta calórica) en algunas personas Causas Genéticas

42 Síndrome Metabólico Objectivos Terapeúticos Para reducir las causas –Obesidad –Sedentarismo Tratar factores asociados de lípidos y otros factores de riesgo –Hipertensión –Estado Protrombótico –Dislipidemia Aterogénica (Triada lipídica)

43 Sindrome Metabólico Manejo del sobrepeso y obesidad Factores de estilo de vida. Objetivos específicos de intervención Reducción de peso –Mejorar reducción del LDL –Reducir los factores de riesgo –Tecnicas de reducción de peso, Educación

44 Sindrome Metabólico Manejo del Sedentarismo Sedentarismo como factor de riesgo Objetivo directo de intervención Aumentar actividad física –Reducir factores de riesgo –Mejorar función cardiovascular –Clinical guidelines: U.S. Surgeon Generals Report on Physical Activity

45 Pautas en el manejo terapéutico

46 Pasos tradicionales para el manejo HbA 1c (%) Pasos del tratamiento Dieta & ejercicio Monoterapia oral + Combinación Oral + ± Oral ± insulina Insulina Intensiva Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: Blanco HbA 1c 6.5%

47 Estrategia en el manejo de diabetes tipo 2 (IDF) Diagnóstico temprano y clasificación de los estados hiperglicémicos Asegura efectivo capacidad de cuidado Promueve efectiva educación de autocuidado continuo Control glicemia, lipemia, presión arterial Detectar y manejar las complicaciones de la diabetes Manejo de los problemas especiales European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:

48 Manejo del Riesgo Estilo de vida Farmacoterapia Presión arterial Lípidos

49 Estilo de vida

50 Intervención en el Estilo de vida Representa el primer paso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 Manejo del estilo de vida reduce la progresión a diabetes en 58 % de los pacientes con riesgo a diabetes: –Finnish Diabetes Prevention Study 1 (Estudio de Prevención de la diabetes terminal) –Diabetes Prevention Program 2 (Programa de prevención de diabetes) Sin embargo el cumplimiento es pobre en la mayoría de los pacientes que requieren farmacoterapia oral a los pocos años del diagnóstico 1. Tuomilehto J et al for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. N Engl J Med 2001; 344: Bailey CJ. Br J Diabetes Vasc Dis 2001; 1: 62-64

51 Control Glicémico: Efectos sobre las complicaciones micro y macrovascular Cada descenso del 1% de HbA 1c del rango normal se ha asociado con la reducción del riesgo siguiente: Stratton IM et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321: *Amputación de miembro inferior o enfermedad vascular periférica fatal 0 p< p=0.035 p< Reducción del riesgo (%) Muerte relacionada con cualquier diabetes IM ACV Enfermedad vascular periférica* Enfermedad Microvascular Extracción de catarata Muerte relacionada con Diabetes Todas las causas de mortalidad

52 Intervención en el Estilo de vida reduce la glicemia en ayunas Grupo Control * (n=250) Grupo de Intervention ** (n=256) Cambios de la glicemia en ayunas al año (mmol/l) Tuomilehto J et al for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. N Engl J Med 2001; 344: p<0.001 *Grupo Control: consejo general sobre el estilo de vida ** Grupo de Intervención: consejos individualizado sobre el estilo de vida, frecuentemente reforzado Error de las barras= 95% IC Finnish Diabetes Prevention Study

53 Intervención en el Estilo de vida previene el desarrollo de diabetes tipo 2 Finnish Diabetes Prevention Study en sujetos IGT Probabilidad acumulativa de permancer libre de diabetes Año de estudio Tuomilehto J et al for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. N Engl J Med 2001; 344: Total no N° acumulativo con diabetes: Grupo de Intervención Grupo Control p<0.001 entre grupos Grupo de Intervención Grupo Control *Grupo Control: consejo general sobre el estilo de vida ** Grupo de Intervención: consejos individualizado sobre el estilo de vida, frecuentemente reforzado Error de las barras= 95% IC

54 Manejo de Estilo de vida reduce el riesgo de diabetes tipo Cuidado EstandardIntensa intervención del estilo de vida Desarrollo Individual de diabetes por año después de 3 años de seguimiento (%) 11% 4.8% 58% Adapted from Bailey CJ. Br J Diabetes Vasc Dis 2001; 1: Diabetes Prevention Program

55 Farmacoterapia - Biguanidas - Sulfonilúreas - Liberadores de insulina prandial - Inhibidores Glucosidasa Alfa - Tiazolidinediones

56 Clases de agentes antidiabéticos ClasesAcción Biguanidas Ej metformin Mejora la sensibilidad a la insulina en hígado Sulfonilúreas Ej glibenclamida, glipizide Estimula la secreción de insulina por las células beta pancreáticas Liberadores Insulina prandial Ej repaglinida Estimuladores rápidos y breves de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas Inhibidores glucosidasa alfa Ej acarbose Retardo de los carbohidratos complejos del tracto GI Tiazolidinediones Ej RSG, pioglitazone Mejora la sensibilidad a la insulina, particularmente en músculo y tejido adiposo InsulinaDescenso de la salida de glucosa hepática, aumento del uso de la glucosa, suprime la lipólisis Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

57 Diabetes es una enfermedad multi-órgano: RSG tiene un modo de acción complementario Glucosa (G) Insulina (I) I Inhibidor de glucosidasa alfa (Ej acarbose) Retardo de la absorción Sulfonilúrea (Ej glibenclamide), Liberadores de Insulina Prandial (Ej repaglinide) Estimula secreción de insulina Biguanide (Ej metformin) Reduce la salida de glucosa hepática I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Carbohidratos Tiazolidinediones (Ej RSG) Mejora resistencia a insulina, positivamente afecta función de células beta

58 Biguanidas – características claves Mecanismo de acción producción glucosa hepática captación glucosa periférica Sitio de acciónHígado y músculo Disminución de HbA 1c 1.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversosTrastornos GI, casos raros de acidosis láctica Efectos sobre el peso corporal Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

59 Metformina en pacientes con sobrepeso (UKPDS) Intensa terapia con metformina (n=342) vs terapia con dieta (convencional) (n=411) 32% reducción del riesgo en culaquier puntop= final relacionado con diabetes 42% reducción del riesgo de muertes p=0.017 relacionadas con diabetes 36% reducción del riesgo de todas las causas p=0.011 de mortalidad 39% reducción del riesgo en infarto al miocardiop=0.01 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:

60 Sulfonilúreas – características claves Mecanismo de acción secreción de insulina Sitio de acción Actúa directamente sobre células beta del páncreas Disminución de HbA 1c 1.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversos Hipoglicemia Efectos sobre el peso corporal Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

61 Liberadores de Insulina Prandial – Características claves Mecanismo de acción secreción de insulina Sitio de acción Páncreas Disminución de HbA 1c 0.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma Transitorio Principales eventos adversos Hipoglicemia Efectos sobre el peso corporal Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

62 Inhibidores de glucosidasa alfa – características claves Mecanismo de acción absorción glucosa Intestinal Sitio de acción Intestino Disminución de HbA 1c 0.4 – 1.2% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversos Flatulencia, diarrea Efectos sobre el peso corporal Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

63 Inhibidores de glucosidasa alfa- – control glicémico Placebo Acarbose Cambio promedio en HbA 1c (%) p<0.0001p<0.001p< Holman RR et al (UKPDS 44). Diabetes Care 1999; 22: Años desde la randomización 13 2 Análisis de acuerdo a los pacientes que permanecieron en la terapia

64 Tiazolidinediones – características claves Mecanismo de acción sensibilidad a insulina y captación de glucosa periférica salida de glucosa hepática Sitio de acciónGrasa, músculo, hígado Disminución de HbA 1c 1.0 – 1.4% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversosEdema, anemia Efectos sobre el peso corporal Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:

65 Tiazolidinediones – mecanismo de acción Glucosa en sangre Hígado resistencia a insulina producción glucosa hepática Músculo resistencia a insulina captación de glucosa Páncreas demanda de secreción de insulina granulación de células beta Tejido adiposo Liberación FFA

66 Insulina – características claves Mecanismo de acción producción glucosa hepática Utilisación de glucosa, lipólisis Sitio de acción Grasa, músculo, hígado, páncreas Disminución de HbA 1c 1.5 – 2.0% Niveles de insulina en plasma Principales eventos adversos hipoglicemia Efectos sobre el peso corporal

67 Insulina – control glicémico (UKPDS) UKPDS 33. Lancet 1998; 352: Cohorte, valores de la mediana HbA 1c (%) Años desde la randomización Convencional Insulina 0 Límite superior a la normal= 6.2% 0

68 Presión arterial - UKPDS -HOT

69 Hipertensión en diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2 e hipertensión son condiciones comúnmente asociadas Prevalencia de hipertensión en diabetes tipo 2 es mas alto que en la población general : –A los 45 años, aprox. 40% son hipertensos –A los 75 años, aprox. 60% son hipertensos Hipertensión aumenta siempre el alto riesgo de enfermedad CV asociado con diabetes UKPDS 38. BMJ 1998; 317:

70 Control de la Presión arterial en pacientes con diabetes tipo 2 (UKPDS) Control estricto de PA (144/82 mmHg) vs control menos estricto de PA (154/87 mmHg): 24%reducción del riesgo en cualquier punto final relacionado con diabetesp= %reducción del riesgo en muertes relacionado con diabetes p= %reducción del riesgo en ACV p= %puntos finales microvascular p= UKPDS 38. BMJ 1998; 317:

71 Efecto de PA diastólica sobre la mortalidad cardiovascular en 4 años Tratamiento Optimo de Hipertensión (HOT) Reducción del riesgo 67% Presión diastólica (mmHg) Eventos/1000 paciente años Pacientes con diabetes (n=1501) Pacientes No diabéticos (n=18,970) Adapted from Hansson L et al. Lancet 1998; 351: p=0.016 para la tendencia

72 Control de Presión Arterial en pacientes con diabetes tipo Eventos CV principales Principales eventos CV (IM inc silente) Mortalidad CV Eventos por 1000 paciente años Hansson L et al. Lancet 1998; 351: *p valores para la tendencia p=0.005* p=0.045* p=0.016* 90 mmHg (n=501) 85 mmHg (n=501) 80 mmHg (n=499) Diastolica objetivo Tratamiento Optimo de Hipertensión (HOT)

73 Lípidos - 4S - VA-HIT

74 Dislipidemia en diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2 es asociada a un perfil de lípidos que aumenta el riesgo CV: –Bajos niveles de HDL colesterol (protector) –Elevados triglicéridos –Concentraciones elevadas de ácidos grasos libres –Aumento de las partículas LDL densas pequeñas (mas aterogénicos) –Niveles de LDL total permanecen relativamente sin cambios –Elevación de la relación C total : HDL colesterol Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: Best J. Drugs 2000; 59: Paolisso, Howard. Diabetic Medicine 1998; 15: Verges B. Diabetes Metabolism 1999; 25: Pyorala et al. Diabetes Care 1997; 20:

75 Factores de riesgo de lípidos y predictores de riesgo CV Bajo HDL es un factor de riesgo independiente de Enfermedad CH 1 Relación CT:HDL es el mejor predictor de la enfermedad de arteria coronaria 1 –Medición de riesgo superior comparado con colesterol total o LDL 2 Partículas de LDL pequeñas densas son mas aterogénicas y han sido asociadas a un aumento del riesgo de IM 3 Triglicérido NO son un factor de riesgo independiente cuando son analisadas con otras variables Ej HDL 4 Acidos grasos libres pueden jugar un papel en ECV afectando el tono vascular (via reducción de la acción/producción del óxido nítrico) 1. Austin MA et al. JAMA 1988; 260: Castelli WP. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: S349-S Stampfer MJ et al. JAMA 1996; 276: Turner RC et al (UKPDS 23). BMJ 1998; 316:

76 ATPIII clasificación de LDL, colesterol total y HDL LDL colesterol (mg/dl) <100Optima Cerca de optima/superior a optima Superior al límite Elevado 190 Muy elevado Colesterol Total (mg/dl) <200Deseable Límite 260 Elevado HDL colesterol (mg/dl) <40Bajo 60 Elevado Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Executive Summary. National Cholesterol Education Program (NCEP). May 2001

77 Estatinas en el manejo de la dislipidemia diabética Estatinas deben ser parte de la práctica clínica de rutina de la diabetes 1 Estatinas indican cuando la respuesta es inadecuada a las modificaciones del estilo de vida y mejoría del control de glucosa Tratamiento en Adulto Panel III: 2 –Diabetes = CHD riesgo equivalente –LDL meta <100 mg/dl (2.6 mmol/l) –Inicio se recomienda con drogas hipolipemiantes de LDL cuando LDL 130 mg/dl (3.4 mmol/l) ADA: Meta LDL <100 mg/dl (2.6 mmol/l) 3 1. Haffner SM. Diabetes Care 1998; 21:160– National Cholesterol Education Programme, National Institutes of Health, ADA Diabetes Care 2002; 25:S33–S49

78 Estatinas – reducción de la concentración de lípidos séricos Colesterol Total LDL colesterol HDL colesterol Triglicéridos séricos Cambio desde la línea basal de la concentración de lípidos séricos (%) Simvastatina (n=2221) Placebo (n=2223) Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Lancet 1994; 344: Pacientes con diabetes en la línea basal: Placebo 4%, Simvastatina 5% Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Estudio Escandinavo de Sobrevida con Simvastatina (4S)

79 Estatinas – mejora la sobrevida en pacientes de alto riesgo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Lancet 1994; 344: Pacientes con diabetes en la línea basal: placebo 4%, simvastatina 5% Número de pacientes en riesgo al inicio de cada año se ha demostrado por debajo del eje horizontal Simvastatin Placebo Simvastatina Placebo Años desde la randomización Log rango p= Proporción de vivos Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

80 Estatinas – reducen los eventos coronarios en diabetes Mortalidad coronaria Riesgo Relativo Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999; 159: Mortalidad Total Revascularizaciones Principales eventos coronarios p=0.01 p=0.005 Riesgo para individuos sin diabetes Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

81 Fibratos – reducción de las concentraciones de lípidos séricos HDL colesterolColesterol TotalTriglicéridos Cambio promedio en la concentración de colesterol al año (mmol/l) Gemfibrozil 1200 mg/día Placebo p<0.001 Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: Pacientes con diabetes en la línea basal: 25% en el grupo placebo, 24% en el grupo gemfibrozil Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)

82 Fibratos – reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (VA-HIT) No. en riesgo Placebo Gemfibrozil Años Incidencia acumulativa (%) Placebo Gemfibrozil Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: Reducción del riesgo relativo 22% (p=0.006) Pacientes con diabetes en la línea basal: 25% en el grupo placebo, 24% en el grupo gemfibrozil

83 Fibratos – efectos en el subgrupo de diabetes (VA-HIT) Placebo (n=318) Gemfibrozil (n=309) Pacientes con un evento (%) Reducción del riesgo (%) 24 Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: Mouerte por enfermedad coronaria, infarto al miocardio no fatal y ACV confirmado p=0.05

84 Necesidades insatisfechas

85 Menos del 50% de los pacientes con sobrepeso alcanzaron HbA 1c <7.0% (UKPDS) Años desde la randomización DietaInsulina 369 Metformina 369 Sulfonilúrea Pacientes con sobrepeso alcanzaron el objetivo (%) Adapted from Turner RC et al (UKPDS 49). JAMA 1999; 281:

86 75 Requerimientos tempranos para la terapia de combinación (UKPDS) Pacientes requieren multiple terapias (%) 3 años 9 años Adapted from Turner RC et al (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: años

87 Futuro manejo de la diabetes tipo 2 – manejo intenso HbA 1c (%) Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: Conservador + Droga + Insulina Basal Complejo régimen de insulina Dieta Orientado a la meta Pasos del tratamiento Blanco HbA 1c 6.5%

88 Futuro manejo de la diabetes tipo 2 57% de los pacientes con antidiabéticos orales re reciben monoterapia son no controlados * Adapted from Perry AS, Downs K. Diabetologia 2002; 45 (Suppl 2). Abstract 758 *HbA 1c >6.5% Pacientes (%) Antidiabéticos orales MonoterapiaPacientes con monoterapia no controlados * Terapia de Combinación


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