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SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST) TERAPIA ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006 J. Ortigosa Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid.

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1 SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST) TERAPIA ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006 J. Ortigosa Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid

2 SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Sin elevación ST Abrir la arteria 1.Reperfusión farmacológica 2.Reperfusión mecánica 3.R. farmacológica + mecánica ? Mantener arteria abierta 1.Tratamiento farmacológico 2.Intervencionismo precoz Con elevación ST

3 Sospecha clínica de SCA Expl. física, ECG, Troponinas Elevación ST persistente Sin elevación ST Trombolisis ICP primaria Heparina NF/BPM, ASA Clopidogrel, BB, Nitratos Alto riesgoBajo riesgo GP IIb/IIIa Coronariografía Prueba estrés

4 G N B PCI-CURE Pretratamiento con clopidogrel (antes ICP)

5 G N B CREDO Beneficio del pretratamiento con clopidogrel antes ICP Steinhubl SR et al. JAMA 2002.

6 ARMYDA 2 Patti et al. Circulation 2005 Mortalidad SCA/Angina estable, programados para ICP (255 pts) Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 300 mg (4-8 h pre-ICP) Muerte/IM/RVD 30d CPK-MB, Troponina I

7 ISAR-CHOICE Mortalidad von Beckerath. Circulation 2005;112: Metabolito activo (ng/mL) Agregación inducida ADP (%) (a las 4h) 60 pts CI ingresados para coronariografía Clopidogrel 300mg 600mg 900mg

8 ALBION Mortalidad Montalescot. JACC 2006;48:931-8 Inhibición agregación (%) Inhibición agregación (AUC) 103 pts con SCA Clopidogrel 300mg 600mg 900mg

9 OASIS-7 Pts con SCASEST sometidos a estrategia invasiva precoz Coronariografía e ICP <24 horas Uso no restrictivo de GP IIb/IIIa Aleatorizados Clopidogrel dosis alta Clopidogrel dosis estándar (600mg 150mg/d, 7d 75mg/d) (300m 75mg/d) 100mg 300mg ASA 100mg 300mg End point primario: Muerte/IM/Ictus

10 Clase I Dosis carga 300mg al menos 6 horas antes de ICP Clopidogrel (75 mg/día) -stent no recubierto: al menos 1 mes (mínimo 15 días) -stent Cypher: al menos 3meses -stent Taxus: al menos 6 meses -idealmente hasta 12 meses en pacientes sin alto riesgo de sangrado Clase IIa Si clopidogrel en el momento de ICP, puede ser beneficiosa la administración de un inhibidor IIb/IIIa Dosis carga >300mg razonable para conseguir niveles mayores de antiagregación mas rápidamente, pero eficacia y seguridad menos establecidos que las de la dosis de carga de 300mg * Aspirina: inicialmente 325 mg/día; luego 100mg/día Smith et al. JACC 2006;47:1-121 ICP Guidelines ACC/AHA

11 Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante ASPIRINA CLOPIDOGREL

12 Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante Matetzky S et al. Circulation 2004;109:

13 Resistencia a Aspirina Algo mas que una curiosidad de laboratorio FACTORES CELULARES Supresión insuficiente COX-1 Sobreexpresión COX-2 mRNA Activación plaquetaria inducida por eritrocitos Aumento Noradrenalina Generación 8-iso PGF2α POLIMORFISMOS GENÉTICOS COX-1 Receptor GP IIIa Receptor Colágeno Receptor vWF FACTORES CLINICOS Fallo prescipción No adherencia al tto No absorción Interacción ibuprofeno RESISTENCIA A ASPIRINA Bhatt et al. JACC 2004;43:

14 Resistencia a Clopidogrel Mecanismos Modificada de Antman E.

15 ¿Como identificar al paciente con respuesta inadecuada –resistencia- a ASA/Clopidogrel? Grandes limitaciones Definir parámetro a medir y cómo lo medimos ASPIRINA: AGREGOMETRÍA/PFA-100 CAMBIO AGREGACIÓN MÁXIMA/TARDÍA

16 RESISTOR ICP riesgo bajo/medio ASA (81mg) 4h antes No respondedor a ASA 1º análisis VerifyNow para ASA Respondedor a ASA Clopidogrel 300mg 2h antes ICP 2º análisis VerifyNow para clopidogrel Aleatorización según respuesta a Clopidogrel Tto habitual ICP Eptifibatide + HNF HNF Simon D, Wang J

17 Prasugrel en pts con resistencia a Clopidogrel Brandt J. ACC-2005.

18 Clopidogrel vs Prasugrel Inhibición agregación plaquetaria Payne. TCT-2006.

19 TRITON TIMI 38 SCA (STEMI o NSTEMI) & ICP programada Tratados con ASA Aleatorizados Prasugrel Clopidogrel End point primario: Muerte CV/IM/Ictus Duración media terapia: 12 meses

20 PRINCIPLE TIMI 44 (FASE I) ICP electiva programada Agregometría y biomarcadores End point primario: IPA media (6h) en pts tratados Clopidogrel (600mg)ASA Prasugrel (60mg) Agregometría y biomarcadores 0.5h tras dosis carga Anatomía adecuada para ICP Agregometría pre-ICP ICP Agregometría y biomarcadores pos-ICP

21 PRINCIPLE TIMI 44 (FASE II) ICP End point primario: IPA media (2 y 4 sem) en pts tratados Clopidogrel Prasugrel (150mg x 14d) (10mg x 14d) Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 14 días Prasugrel Clopidogrel (10mg x 14d) (150mg x 14d) Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 30 días

22 Paciente fumador con molestia centrotorácica Infarto agudo inferoposterolateral Inhibición GP IIb-IIIa Muerte/Infarto 30 días

23 G N B Inhibición GP IIb/IIIa Muerte/Infarto 30 días

24 Paciente fumador con molestia centrotorácica Infarto agudo inferoposterolateral Inhibición GP IIb-IIIa Antes ICP Después ICP

25 % inhibición plaquetaria horas Inhibidores GP IIb/IIIa (i.v.) Clopidogrel (oral) Aspirina (oral) Antiagregantes

26 ELISA II Pts con SCASEST (330 pts) ASA Clopidogrel ASA Clopidogrel Heparina BPM, Estatina ASA Clopidogrel Tirofiban ASA Clopidogrel Tirofiban Rasoul S. ESC CPK pico Flujo TIMI<3 Sin muerte/IM

27 EVEREST SCASEST alto riesgo (93 pts) Tirofiban ingreso Tirofiban ingreso ASA, Clopidogrel, Heparina Tirofiban hemodinámica Tirofiban hemodinámica Abciximab hemodinámica Abciximab hemodinámica Bolognese et al. ESC 2005 Flujo TMPG 0/1 Flujo TMPG 0/1 Troponinas

28 ACS riesgo moderado alto ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75 Bivalirudina solo GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) R R GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) HNF, Enoxaparina, o Bivalirudina GPI Ingreso* (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) ACUITY TIMING HNF o Enoxaparina Bivalirudina Aspirina Clopidogrel Dosis, tiempo práctica local vs Análisis Primario Análisis Secundario * solo durante una media de 4 horas

29 GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días

30 GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica Tiempo hasta coronariografía/ICP

31 ISAR-REACT 2 Angina <48h y troponina / ST 0.1 mV/ o ST (<20min) 0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP 24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días Angina <48h y troponina / ST 0.1 mV/ o ST (<20min) 0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP 24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días Abciximab n=1012 Abciximab n=1012 Clopidogrel 600 mg, 2 horas pre-ICP Endpoint Primario: Muerte/IM/Revascul. urgente vaso diana 30 d Endpoint secundario: Hemorragia intrahospitalaria mayor y menor Placebo n=1010 Placebo n=1010 Kastrati A et al. JAMA 2006

32 ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

33 ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

34 ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

35 EARLY ACS Pts con SCASEST alto riesgo (2 de 3 criterios: Edad 60; CPK MB o Trop T; ST) Aspirina + Clopidogrel (300mg) + Enoxaparina o HNF Eptifibatide Estrategia invasiva precoz (no antes día siguiente) End point primario: Muerte/infarto/revascularización 96h End point secundario: Muerte infarto 30 días Placebo

36 Inhibidores IIb-IIIa Pts pretratados con clopidogrel No evidencia concluyente que avale su uso desde el ingreso (antes de la ICP) Beneficio claro abciximab en pts alto riesgo sometidos a ICP

37 Inhibidores directos de la trombina No requieren antitrombina III Efectivos sobre trombina ligada al trombo Inhiben activación plaquetaria mediada por trombina No interacción con FP 4 Vida media plasmática 25 minutos No se precisa monitorizar anticoagulación ICP: BIVALIRUDINA vs HNF+GP IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado Bivalirudina

38 SCA riesgo moder-alto ACUITY Trial Coronariografía en 72h Aspirina en todos Clopidogrel dosis y tiempo práctica local HNF o Enoxaparina + GP IIb/IIIa Bivalirudina + GP IIb/IIIa Bivalirudina solo R* *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration UA/NSTEMI riesgo moderado-alto sometidos a estrategia invasiva (N = 13,800) ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75 Tratamiento médico ICP CABG

39 ACUITY Trial End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días HNF/ENOXAP + GP IIb/IIIa vs BIVALIRUDINA

40 ACUITY Trial HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa vs. Bivalirudina Yes (n=3197) No (n=6008) Low (0-2) (n=1291) Intermed (3-4) (n=4407) High (5-7) (n=2449) Elevated (n=5368) Normal (n=3841) Risk ratio ±95% CI Risk ratio ±95% CI Bival Alone UFH/Enox + IIb/IIIa 9.2% 11.3% 12.2% 11.1% PP int 0.76 ( ) 1.02 ( ) 12.2% 7.1% 13.3% 9.4% 0.92 ( ) 0.75 ( ) < % 8.6% 13.7% 10.6% 0.96 ( ) 0.81 ( ) Biomarkers (CK/Trop) ST Deviation TIMI Risk Score Pre Thienopyridine 6.4%10.2%0.63 ( ) %10.2%0.92 ( ) %15.2%0.92 ( )0.36 Yes (n=5192) No (n=4023) RR (95% CI) Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor Net Clinical Outcome

41 ACUITY-PCI Trial End point isquémico combinado HNF + IIb/IIIa Bivalirudina P Todos los pts 8.2% 8.8% NS Troponina elevada 8.1% 9.1% NS No Clopidogrel 7.5% 10.3% P<0.05 Stone G. TCT-06

42 ACUITY Trial: BIVALIRUDINA ACEPTABLE SUSTITUTO de HNF/ENOX + IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado Mejor supervivencia sin eventos * Excepto en pts con troponina elevada y no pretratados con clopidogrel ?

43 FONDAPARINUX INHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa La inhibición de una molécula de Factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de trombina

44 OASIS 5 SCASEST, Dolor torácico <24h 2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST; biomarcadores SCASEST, Dolor torácico <24h 2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST; biomarcadores Fodaparinux 2.5 mg/día sc Fodaparinux 2.5 mg/día sc ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%) ICP programada según práctica local ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%) ICP programada según práctica local Endpoints Primarios Eficacia: Muerte, Infarto, Isquemia refractaria 9 días Seguridad: Hemorragia mayor 9 días Riesgo Beneficio: Muerte, Infarto, Isquemia, Hemorragia 9 días Enoxaparina 1 mg/kg/12h sc Enoxaparina 1 mg/kg/12h sc NEJM 2006;354:

45 OASIS 5 Muerte, Infarto o Isquemia refractaria 9 días Fondaparinux NO INFERIOR a Enoxaparina NEJM 2006;354:

46 OASIS 5 Hemorragia mayor 9 días NEJM 2006;354:

47 OASIS 5 Muerte 6 meses NEJM 2006;354:

48 OASIS 5 Interacción de hemorragia mayor con mortalidad Mecanismos ( ? ) Rebote de eventos isquémicos (activación coagulación, suspensión antitrombóticos) Efectos adversos de la hipotensión y/o transfusiones NEJM 2006;354:

49 OASIS 5 Mayor tasa trombosis catéter durante ICP (0.9% vs 0.42%) Dosis excesiva enoxaparina en IR y en >65 años ? Mayor uso HNF durante ICP en pts con enoxaparina (55% vs 20.8%) Mayor tasa hemorragia mayor TIMI con enoxaparina que en SYNERGY (4.1% vs 2.4%) NEJM 2006;354:

50 OASIS 5: FONDAPARINUX ALTERNATIVA ATRACTIVA a Enoxaparina Cada 1000 pacientes tratados 10 muertes o infartos 4 ictus 25 hemorragias mayores NEJM 2006;354:

51 Conclusiones Se deben definir mejor las estrategias de actuación en caso de resistencia a los antiplaquetarios orales No está demostrada la utilidad de usar inhibidores IIb/IIIa desde el ingreso si se administra una dosis de carga de clopidogrel La bivalirudina y el fondaparinux reclaman su sitio en las nuevas guías de práctica clínica

52 MUCHAS GRACIAS J. Ortigosa Unidad Cardiopatía isquémica Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid


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