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Errores congénitos del metabolismo Dra.Alejandra Acosta Gualandri Hospital Nacional de Niños Servicio de Genética.

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1 Errores congénitos del metabolismo Dra.Alejandra Acosta Gualandri Hospital Nacional de Niños Servicio de Genética

2 Definiciones Error: –defecto (mutación que altera la expresión fenotípica) Congénito: –innato Metabolismo: –bioquímica que produce acumulación metabolito o deficiencia de sustrato

3 Metabolismo es la suma de todas las reacciones químicas que ocurren como parte del proceso continuo de renovación y eliminación en el cuerpo: –Conversión –Producción –Transporte

4 Se conocen más de 500 errores congénitos del metabolismo hoy en día. Poco frecuentes (1/600), con alta morbi-mortalidad Puede verse afectado: –Enzima –Hormona –Receptor –Transportador –Elemento estructural Vias metabólicas involucradas: –Proteinas –Carbohidratos –Lipidos

5 A A B B C C

6 ECM se pueden manifestar de 2 maneras: 1.Enfermedades que involucran un solo órgano o sistema. 2. Enfermedades en las cuales el defecto bioquímico de base, afecta un paso metabólico común de multiples células u órganos o afecta a un órgano que involucra reacciones sistémicas y humorales. Alteración metabolismo de moléculas complejas (deposito) Alteración del metabolismo intermedio (intoxicación) Defectos de la producción de energia

7 Acumulación de sustrato

8 Producto deficiente

9 En fase aguda las emergencias metabólicas y endocrinológicas arriesgan la vida del paciente. Llegan a ER sin un Dx, debido a que el estress o infecciones desencadenan su aparición. Historia clinica es muy importante: –Enfermedades recientes, infecciones, traumas –Estado neurológico previo y actual –Historia familiar de abortos o muertes tempranas –Consanguinidad (sin embargo mayoría de la enf son AR) –Dx anterior en hermano

10 Intervalo desde el nacimiento hasta la presentación de síntomas: horas a meses. Presentación tardía no debe excluir el Dx de enf metabólica. Sx neurológico representan el 85%, seguido por sx digestivos en 58,5% –Efecto de la acumulación de metabolitos tóxicos en el SNC –Durante embarazo cruzan la placenta Eliminación por la madre durante gestación

11 Un EIM se debe considerar: –RN con enfermedad inexplicable, abrupta y progresiva, con historia de un embarazo y parto normal. –En todo niño con deterioro agudo y/o alteración conciencia con historia de vomitos, fiebre o hipoglicemia. –En todo niño con sintomas y signos de hipoglicemia o acidosis sin causa aparente.

12 Manifestaciones clínicas de ECM Alteraciones neurológicas/sensorio Retraso del desarrollo psicomotor Convulsiones Hipotonía, Tono muscular anormal Rechazo alimentos –Defectos ciclo urea –Aversión a frutas y dulces en la intol a fructuosa Encefalopatía metabólica aguda –Acidemias orgánicas –Defectos del ciclo de la urea –Defectos de los metabolismos de amino ácidos

13 Manifestaciones clínicas de ECM Letargia/Coma –Coma hiperamonemico Hemorragia intracraneal y edema cerebral Apnea, distress respiratorio –Apnea de origen central –Hiperventilación de origen central –Defectos del ciclo urea Vómitos –Intolerancia a la proteína (cirugía por sospecha errónea de E. Pilorica)

14 Manifestaciones clínicas de ECM Disfunción hepática –Coagulopatia/sangrado –Hepatomegalia –Ictericia Descompensación cardiáca Disfunción muscular –Rabdomiolisis Sospecha de sepsis neonatal (inicio rápido) Hipoglicemia Acidosis

15 Title

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18 DIFERENCIA ENTRE ENFERMEDAD DE ORGANELAS Y DE MOLECULAS PEQUEÑAS CARACTERISTICA Presentación Evolución Hallazgos físicos Histopatología Respuesta a tx ENF. ORGANELA Gradual Progresiva Características Cambios esp. Pobre ENF. MOL PEQ. Súbito Intermitente Inespecífico Súbito

19 OLORES INUSUALES DE ORINA ENFERMEDAD OLOR Orina del Jarabe de Arce Miel de maple, azúcar quemado Acidemia Isovalérica Queso, sudor de pies Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato Fenilcetonuria Moho, ratón mojado Hipermetionemia Mantequilla rancia, repollo podrido Trimetilaminuria, Tirosinemia Pescado descompuesto

20 HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM HepatomegaliaGSD, Def. fructosa 1-6 difosfatasa HepatoesplenomegaliaGaucher, N. Pick, Sialidosis MacrocefaliaCanavan, Gangliosidosis MicrocefaliaT. de electrones, Leigh Cara grotescaSialidosis, MPS MacroglosiaPompe, GM 1 Distonía o signos extrapiramidalesGaucher, Krabbe, PKU, Lesch- Nyhan Manchas rojo cerezaN. Pick, Tay-Sachs Retinitis pigmentariaEnf. mitocondrial, Zellweger Atrofia óticaZellweger, Piruvato Deshidrogenasa Opacidad cornealI cell, MPS, Fabry HallazgosEnfermedad

21 HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM CataratasGalactosemia, Enf. Peroxisomas Dislocación del cristalinoDef. Sulfito Oxidasa, Homocistinuria Anomalías óseasPeroxisomas, Lisosomas Piel gruesaSialidosis, MPS, I Cell Nódulos cutáneosDef. Ceramidasa, Def. Lipoproteinlipasa Ictiosis Gaucher, Def. Esteroide sulfatasa AlopeciaDef. Carboxilasa múltiple, Menkes Descamación de pielA. Propionica, Porfiria Pelo ensortijadoMenkes IctericiaTrast. de Ac. Biliares, Wilson, Galactosemia Crisis neurológicasCiclo de la urea, Acidemias orgánicas HallazgosEnfermedad

22 Diagnóstico Acidosis metabólica Hiperamonemia Acidosis láctica Hipoglicemia Enfermedad cardiaca: –Mucopolisacaridosis, Pompe, Mitocondriales Disfunción hepática Dismorfismo: mucopolisacaridosis, Zellweger

23 Diagnóstico Acidosis metabólica –pH normal: Alcalemia: pH > 7.45 Acidemia: pH <7.35 –Bicarbonato: mEq/L Alcalosis: HCO3 elevado, pH nl Acidosis: HCO3 disminuido, pH nl –PaCo2: mm Hg –Pa02: mm Hg –Brecha anionica: Na - (Cl + HCO3)= 14 +/-2 –Calcular el exceso de Brecha anionica BA pte - BA normal(12)+ HCO3 > 30 mmol/L alcalosis metabólica de fondo < 25 mmol/L acidosis metabólica de fondo

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25 Hipoglicemia Glicemias < 40 mg/dl en el RN Causas más frecuentes: hiperinsulinismo o hipopituitarismo –Cetonas: Elevadas: hipoglicemia cetósica, ac.orgánicas, EDG Normales: hiperinsulinismo, hipopituitarismo, defecto oxid AG –Lactato: Elevado con hepatomegalia: EDG Elevado sin hepatomegalia: Ac orgánicas, defecto oxid AG –Disfxn hepática: defecto oxidación AG, tirosinemia, intol a fructosa Concentración de glucosa: 1 mmol/L= 18 mg/dl 10 mg/dl= 0.55 mmol/L

26 Tx de Hipoglicemia Tx: AG:7-10 mg/kg/min, SG 10% Mantener glicemias 100mg/dl Si se necesitan bolos de glucosa no más de 200mg/kg (glucosa 20% 1 cc/kg o SG 10% 2cc/kg

27 Hiperamonemia Amonio: –Normal RN < 110 umol/L –Enfermo RN hasta 180 umol/L –EIM >200 umol/L –Luego periodo RN > 100umol/L Amonio elevado: –Desordenes ciclo urea –Acidemias orgánicas –Falla hepática –Hiperamonemia transitoria por Qx cardiaca –Aumento de activ muscular (convulsiones, VMA) Concentración amonio: umol/L= ug/dl x 0.59

28 Tx de Hiperamonemia Suspender ingesta de proteina. Remover exceso amonio PRONTO con valores > 500umol/L –hemofiltración, hemodialisis, dialisis peritoneal Aporte de glucosa con SG 10% y electrolitos Suplementar intermediarios del ciclo de la urea con arginina o citrulina –Arginina 360 mg/kg (2 mmol/kg= 2ml/kg de sol. 1 Molar) Benzoato de sodio: mg/kg/dia VO Permitir el metabolismo mitocondrial con L-carnitina –L- Carnitina 30%: mg/kg (1cc= 300 mg), VO Excreción renal de amonio: dar liquidos, forzar diuresis.

29 Lactato elevado Normal en sangre: < 2.1 mmol/L, <20 mg/dl Normal en LCR: < 1.8 mmol/L, < 16 mg/dl Elevado en: –Uso de torniquete o dificultad toma muestra –Activ muscular excesiva, convulsiones –Hipoxia central o periferica –Isquemia, shock, falla cardiaca, –Insuf renal y hepática –Sepsis EIM: defectos cadenas resp, deficit piruvato quinasa, defecto oxid AG, EDG, Ac orgánicas Concentración lactato: mmol/L= mg/dl x 0.11

30 Tx de Lactato elevado Adecuada ingesta calórica, fluidos y electrolitos. Evitar las condiciones con alto consumo de energia –Fiebre/convulsiones L-carnitina 30% a mg/kg/dia, VO en tres dosis Evitar drogas que inhiben cadena respiratoria: –valproato, tetraciclina, cloranfenicol

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33 Tx de emergencia 1. Eliminar la ingesta y remover el metabolito acumulado –Eliminación del tóxico (liquidos,forzar diuresis, hemodiálisis, hemofiltración o dialisis peritoneal) –Intolerancia a proteína se debe descontinuar proteina 2. Iniciar manejo farmacológico y vitamínicos específico –Defectos del ciclo de la urea con hiperamonemia: Benzoato de sodio, Fenilbutirato: quelantes de amonio L- Arginina: permite la ureagenesis

34 Tx de emergencia –Vitamina B12 a 1 mg IM en formas de acidemia metilmalonica con respuesta a B12. –Biotina 10 mg/dia por VO o SNG en deficiencias de carboxilasa múltiple y acidemia propiónica 3. Acidosis metabólica –Bicarbonato IV producción ácidos es constante por lo que es difícil calcular déficit –Monitoreo de condición acido base

35 Tx de emergencia 4. Prevenir en catabolismo : –Alimentación enteral o parenteral –Proveer aporte calórica mínimo de cal/kg/dia, sea IV o VO –Administración glucosa IV, > aporte calórico posible –Lípidos IV en defectos ciclo urea o defectos donde las grasas no jueguen rol importante 5. Iniciar proteínas a los 2- 3 dias de restricción proteica completa AA esenciales VO o IV, dosis inicial de 0.5 g kg/dia hasta llegar a 1 g kg/dia, mantener hasta Dx definitivo.

36 Tx de emergencia 6. Ajustar liquidos, calorias y requerimientos minimos de forma individual usando como parametros el crecimiento del paciente y los niveles plasmáticos del agente agresor.

37 MUCHAS GRACIAS !!


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