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Dra. María Sofía Giménez
Lipidosis Tema 16 (Bolilla5) Dra. María Sofía Giménez
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TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa
TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Gaucher. Leucodistrofia globoide y metacromática. Deficiencia múltiple de sulfatasa. Enfermedad de Fabry. Gangliosidosis Enfermedad de Wolman. Diagnóstico. Enzimoterapia. Diagnóstico prenatal. Participación en la transducción de señales.
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TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
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Trastornos del metabolismo de los lípidos
CLASIFICACIÓN de los lípidos Simples o triglicéridos Complejos : esfingolípidos, fosfolípidos y colesterol.
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Trastornos del metabolismo de los lípidos. Clasificación
1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos 2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga ó trastornos peroxisomales: Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia autosómico-recesiva Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal) 3.- Lipidosis 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las lipoproteinas
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Metabolismo de A. Grasos
Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de ayuno y estrés metabólico. Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos particularmente dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos). Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía: Etapas: Captación y Activación de los AG por las células. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidación. Síntesis de los Cuerpos Cetónicos. El producto final es el Acetil-coA.
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Metabolismo de los ácidos grasos
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Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades:
Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD) Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades: >25 entidades diferentes. • Base genética: Incidencia subestimada. Espectro clínico y pronóstico extremadamente variable. Trastorno más frecuente: Déficit de MCAD.
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Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Clínica
Hipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria Miocardiopatía y/o miopatía de gravedad variable Hepatopatía de gravedad variable Otros: Muerte súbita Tubulopatía Polineuropatía
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Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Diagnóstico
• Sospecha clínica!!! • Demostración de metabolitos anómalos en plasma o en orina. • Demostración del déficit enzimático en cultivo de fibroblastos. • Demostración de la mutación: Genética molecular
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Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD)
Tratamiento • Evitar periodos de ayuno. • Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorción lenta. • Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en función del trastorno metabólico. • Suplementos con Carnitina: Controvertido. • Riboflavina: Controvertido.
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Adrenoleucodistrofia
Forma Neonatal: Autosómica recesiva Forma Infantil: Recesiva ligada a X
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Adrenoleucodistrofia
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Adrenoleucodistrofia
Forma Neonatal: Hipotonía severa progresiva Muerte precoz. Forma Infantil: Leucoencefalopatía progresiva: Espasticidad Insuficiencia suprarrenal
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Adrenoleucodistrofia Infantil
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Adrenoleucodistrofia Infantil
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Adrenoleucodistrofia: Diagnóstico
Sospecha Clínica Elevación de Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga Resonancia Magnética Nuclear Confirmación: Posibilidad de estudio genético
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LIPIDOSIS Depósito de lípidos en los lisosomas en forma de glucoesfingolípidos Déficit de una hidrolasa específica Manifestaciones clínicas por depósito en SNC y /o tejidos periféricos Los esfingolípidos forman parte de la membrana celular. Su estructura básica es la esfingosina
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LIPIDOSIS Esfingosina Aminoácido serina + Ácido palmítico
Esfingosina + A. Graso = Ceramida Glucocerebrósido Esfingomielina Galactocerebrósido Gangliósido Son compuestos que deben estar degradados o reciclados por las enzimas lisosomales
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LIPIDOSIS 1.- Gangliosidosis GM1
2.- Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2 I) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2 II) 4.-Enfermedad de Niemann-Pick 5.-Enfermedad de Gaucher 6.-Enfermedad de Fabry
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LIPIDOSIS 7.- Enfermedad de Schindler 8.- Leucodistrofia metacromatica
9.- Deficit de sulfatasa multiple 10.-Enfermedad de Krabbe 11.- Enfermedad de Batten 12.-Enfermedad de Wolman 13.-Fucosidosis
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GANGLIOSIDOSIS GM1 Déficit de la enzima lisosomal beta-galactosidasa GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos periféricos Genética: brazo corto del cromosoma 3 Forma infantil y tardía
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GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma infantil
- Hepatoesplenomegalia al nacer Edema de extremidades Erupciones cutáneas neonatales Retraso psicomotor y convulsiones precoces Mancha color rojo cereza en la mácula( 50%) Hernias y edema escrotal Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez articular (Fenotipo= enfermedad de Hurler).
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GM1
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GANGLIOSIDOSIS GMI Forma Infantil
Miocardiopatía: Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda. Alteraciones radiológicas : Disóstosis múltiple (similares a las de las mucopolisacaridosis) TAC y RM cerebral : Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizada - Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Muerte precoz a los 3-4 años con disfagia, sordera y ceguera
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Fenotipo
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GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma Tardía
Edad de aparición variable Ataxia, disartria y espasticidad como en la parálisis cerebral No afectación visceral No facies tosca No disóstosis multiple Deterioro clínico lento Sobreviven hasta la cuarta década de vida
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GANGLIOSIDOSIS GMI DIAGNÓSTICO Clínica
Médula ósea, biopsia pulmonar y hepática = células espumosas Queratán sulfato en hígado y orina Estudio enzimático de los leucocitos ó de fibroblastos cutáneos Diagnóstico prenatal TRATAMIENTO - Cuidados sintomáticos
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ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
Afecta al SNC Frecuente en judíos ashkenazi (1/4000) Déficit de beta-hexosaminidasa A y B A los 5 meses hiperacusia + reducción del contacto ocular, enfoque visual y ceguera Retraso psicomotor con hipotonía grave al final del primer año de vida y convulsiones Aumento tamaño craneal sin hidrocefalia No alteraciones óseas Muerte entre los 2-4 años Forma tardía ó juvenil: ataxia y disartria
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TAY-SACHS
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TAY-SACHS
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Herencia Tay-Sachs
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Enfermedad de Tay-Sachs
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ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
DIAGNOSTICO Clínica : retraso grave+ mancha rojo cereza, no hepatoesplenomegalia Déficit de beta-hexosaminidasa A en plasma, cultivo de fibroblastos cutáneos ó leucocitos Genética molecular : cromosoma 15 Diagnóstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores) TRATAMIENTO No existe
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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
Judíos de origen ashkenazi Déficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B) Inicio a los 3-4 meses Fallo de medro Retraso psicomotor y deterioro neurológico progresivo Hepatoesplenomegalia No disóstosis multiple Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza
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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
DIAGNÓSTICO Células espumosas en la médula osea Genética molecular: cromosoma 11 TRATAMIENTO No existe
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Enfermedad de Niemann-Pick
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ENFERMEDAD DE GAUCHER Depósito de glucosilceramida
( glucocerebrósido ) en el sistema reticuloendotelial La forma clásica es frecuente en los judíos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al SNC Afectación neurológica variable según tipo Forma juvenil asociada a deterioro neurológico de inicio tardío
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ENFERMEDAD DE GAUCHER Déficit de beta-glucocerebrósido-hidroxilasa
Esplenomegalia = primer signo clínico Hiperesplenismo e insuf. de la médula ósea Pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia Hepatomegalia moderada Alteraciones radiológicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer
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ENFERMEDAD DE GAUCHER
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ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones Radiológicas
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ENFERMEDAD DE GAUCHER DIAGNÓSTICO
Clínico: esplenomegalia y anemia leve no explicada Aspiración de médula ósea Genética molecular : cromosoma1
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E. GAUCHER
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ENFERMEDAD DE GAUCHER: Médula Ósea
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ENFERMEDAD DE GAUCHER TRATAMIENTO - Esplenectomía en desuso
Reposición enzimática: Ceredase ó cerezyme U/kg x 4 semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas
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Lecodistrofia Metacromática
LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA Deficit de arilsulfatasa A = Depósito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia blanca FORMA INFANTIL - Forma grave y frecuente Irritabilidad, incapacidad para andar, hiperextension de las rodillas. Convulsiones mioclónicas. Atrofia óptica, tetraparesia espástica FORMA JUVENIL Ataxia, deterioro y dificultades emocionales Curso lento Aparece a los 20 años FORMA DEL ADULTO. Tardía
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LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
Los sulfatos no degradados se depositan en la sustancia blanca = desmielinización Reducción en el número de células de oligodendroglia No hay afectación visceral ni de la médula ósea
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LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
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LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
DIAGNÓSTICO - Clínica Biopsia del nervio safeno externo con depósitos metacromáticos Orina con excreción de sulfatos EMG:disminución de la conducción nerviosa TAC y RM: atenuación de la sustancia blanca Estudios enzimáticos de los leucocitos y cultivos de fibroblastos cutáneos Genética molecular: cromosoma 22
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LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA
TRATAMIENTO No existe El transplante de médula ósea mejora los niveles enzimáticos,pero no el deterioro neurológico PRONÓSTICO - En la forma infantil tardía viven 2-4 años y en la juvenil 4-6 años después del diagnóstico
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HASTA otro dia
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