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Lipidosis Tema 16 (Bolilla5) Dra. María Sofía Giménez

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Presentación del tema: "Lipidosis Tema 16 (Bolilla5) Dra. María Sofía Giménez"— Transcripción de la presentación:

1 Lipidosis Tema 16 (Bolilla5) Dra. María Sofía Giménez

2 TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Gaucher. Leucodistrofia globoide y metacromática. Deficiencia múltiple de sulfatasa. Enfermedad de Fabry. Gangliosidosis Enfermedad de Wolman. Diagnóstico. Enzimoterapia. Diagnóstico prenatal. Participación en la transducción de señales.

3 TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

4 Trastornos del metabolismo de los lípidos CLASIFICACIÓN de los lípidos - Simples o triglicéridos - Complejos : esfingolípidos, fosfolípidos y colesterol.

5 Trastornos del metabolismo de los lípidos. Clasificación 1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos 1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos 2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga ó trastornos peroxisomales: 2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga ó trastornos peroxisomales: Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia autosómico-recesiva Adrenoleucodistrofia autosómico-recesiva Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal) Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal) 3.- Lipidosis 3.- Lipidosis 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las lipoproteinas 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las lipoproteinas

6 Metabolismo de A. Grasos Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de ayuno y estrés metabólico. Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos particularmente dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos). Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía: Etapas: Captación y Activación de los AG por las células. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidación. Síntesis de los Cuerpos Cetónicos. El producto final es el Acetil-coA.

7 Metabolismo de los ácidos grasos

8 Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos ( MCAD) Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades: >25 entidades diferentes. Base genética: Incidencia subestimada. Espectro clínico y pronóstico extremadamente variable. Trastorno más frecuente: Déficit de MCAD.

9 Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Clínica Hipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria Hipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria Miocardiopatía y/o miopatía de gravedad variable Miocardiopatía y/o miopatía de gravedad variable Hepatopatía de gravedad variable Hepatopatía de gravedad variable Otros: Otros: Muerte súbita Muerte súbita Tubulopatía Tubulopatía Polineuropatía Polineuropatía

10 Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Diagnóstico Sospecha clínica!!! Demostración de metabolitos anómalos en plasma o en orina. Demostración del déficit enzimático en cultivo de fibroblastos. Demostración de la mutación: Genética molecular

11 Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD) Tratamiento Evitar periodos de ayuno. Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorción lenta. Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en función del trastorno metabólico. Suplementos con Carnitina: Controvertido. Riboflavina: Controvertido.

12 Adrenoleucodistrofia Forma Neonatal: Autosómica recesiva Forma Neonatal: Autosómica recesiva Forma Infantil: Recesiva ligada a X Forma Infantil: Recesiva ligada a X

13 Adrenoleucodistrofia

14 Adrenoleucodistrofia Forma Neonatal: Forma Neonatal: Hipotonía severa progresiva Hipotonía severa progresiva Muerte precoz. Muerte precoz. Forma Infantil: Forma Infantil: Leucoencefalopatía progresiva: Espasticidad Leucoencefalopatía progresiva: Espasticidad Insuficiencia suprarrenal Insuficiencia suprarrenal

15 Adrenoleucodistrofia Infantil

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17 Adrenoleucodistrofia: Diagnóstico Sospecha Clínica Sospecha Clínica Elevación de Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga Elevación de Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga Resonancia Magnética Nuclear Resonancia Magnética Nuclear Confirmación: Posibilidad de estudio genético Confirmación: Posibilidad de estudio genético

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19 LIPIDOSIS Depósito de lípidos en los lisosomas en forma de glucoesfingolípidos Depósito de lípidos en los lisosomas en forma de glucoesfingolípidos Déficit de una hidrolasa específica Déficit de una hidrolasa específica Manifestaciones clínicas por depósito en SNC y /o tejidos periféricos Manifestaciones clínicas por depósito en SNC y /o tejidos periféricos Los esfingolípidos forman parte de la membrana celular. Su estructura básica es la esfingosina Los esfingolípidos forman parte de la membrana celular. Su estructura básica es la esfingosina

20 LIPIDOSIS Esfingosina Esfingosina Aminoácido serina + Ácido palmítico Esfingosina + A. Graso = Ceramida Esfingosina + A. Graso = Ceramida GlucocerebrósidoEsfingomielina Galactocerebrósido Gangliósido Son compuestos que deben estar degradados o reciclados por las enzimas lisosomales

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23 LIPIDOSIS 1.- Gangliosidosis GM1 1.- Gangliosidosis GM1 2.- Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2 I) 2.- Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2 I) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2 II) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2 II) 4.-Enfermedad de Niemann-Pick 4.-Enfermedad de Niemann-Pick 5.-Enfermedad de Gaucher 5.-Enfermedad de Gaucher 6.-Enfermedad de Fabry 6.-Enfermedad de Fabry

24 LIPIDOSIS 7.- Enfermedad de Schindler 7.- Enfermedad de Schindler 8.- Leucodistrofia metacromatica 8.- Leucodistrofia metacromatica 9.- Deficit de sulfatasa multiple 9.- Deficit de sulfatasa multiple 10.-Enfermedad de Krabbe 10.-Enfermedad de Krabbe 11.- Enfermedad de Batten 11.- Enfermedad de Batten 12.-Enfermedad de Wolman 12.-Enfermedad de Wolman 13.-Fucosidosis 13.-Fucosidosis

25 GANGLIOSIDOSIS GM1 Déficit de la enzima lisosomal beta- galactosidasa Déficit de la enzima lisosomal beta- galactosidasa GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos periféricos GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos periféricos Genética: brazo corto del cromosoma 3 Genética: brazo corto del cromosoma 3 Forma infantil y tardía Forma infantil y tardía

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27 GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma infantil - Hepatoesplenomegalia al nacer - Edema de extremidades - Erupciones cutáneas neonatales - Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Mancha color rojo cereza en la mácula( 50%) - Hernias y edema escrotal - Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez articular (Fenotipo= enfermedad de Hurler).

28 GM1

29 GANGLIOSIDOSIS GMI Forma Infantil - Miocardiopatía: -Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda. - Alteraciones radiológicas : -Disóstosis múltiple (similares a las de las mucopolisacaridosis) - TAC y RM cerebral : -Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizada - Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Muerte precoz a los 3-4 años con disfagia, sordera y ceguera

30 Fenotipo

31 GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma Tardía - Edad de aparición variable - Ataxia, disartria y espasticidad como en la parálisis cerebral - No afectación visceral - No facies tosca - No disóstosis multiple - Deterioro clínico lento - Sobreviven hasta la cuarta década de vida

32 GANGLIOSIDOSIS GM I DIAGNÓSTICO - Clínica - Médula ósea, biopsia pulmonar y hepática = células espumosas - Queratán sulfato en hígado y orina - Estudio enzimático de los leucocitos ó de fibroblastos cutáneos - Diagnóstico prenatal TRATAMIENTO - Cuidados sintomáticos

33 ENFERMEDAD DE TAY-SACHS ENFERMEDAD DE TAY-SACHS Afecta al SNC Afecta al SNC Frecuente en judíos ashkenazi (1/4000) Frecuente en judíos ashkenazi (1/4000) Déficit de beta-hexosaminidasa A y B Déficit de beta-hexosaminidasa A y B A los 5 meses hiperacusia + reducción del contacto ocular, enfoque visual y ceguera A los 5 meses hiperacusia + reducción del contacto ocular, enfoque visual y ceguera Retraso psicomotor con hipotonía grave al final del primer año de vida y convulsiones Retraso psicomotor con hipotonía grave al final del primer año de vida y convulsiones Aumento tamaño craneal sin hidrocefalia Aumento tamaño craneal sin hidrocefalia No alteraciones óseas No alteraciones óseas Muerte entre los 2-4 años Muerte entre los 2-4 años Forma tardía ó juvenil: ataxia y disartria Forma tardía ó juvenil: ataxia y disartria

34 TAY-SACHS

35 TAY-SACHS

36 Herencia Tay-Sachs

37 Enfermedad de Tay-Sachs

38 ENFERMEDAD DE TAY-SACHS DIAGNOSTICO - Clínica : retraso grave+ mancha rojo cereza, no hepatoesplenomegalia no hepatoesplenomegalia - Déficit de beta-hexosaminidasa A en plasma, cultivo de fibroblastos cutáneos ó leucocitos - Genética molecular : cromosoma 15 - Diagnóstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores) TRATAMIENTO - No existe

39 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Judíos de origen ashkenazi Judíos de origen ashkenazi Déficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B) Déficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B) Inicio a los 3-4 meses Inicio a los 3-4 meses Fallo de medro Fallo de medro Retraso psicomotor y deterioro neurológico progresivo Retraso psicomotor y deterioro neurológico progresivo Hepatoesplenomegalia Hepatoesplenomegalia No disóstosis multiple No disóstosis multiple Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza Tipo B no hay mancha rojo cereza

40 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK DIAGNÓSTICO - Células espumosas en la médula osea - Genética molecular: cromosoma 11 TRATAMIENTO No existe No existe

41 Enfermedad de Niemann-Pick

42 ENFERMEDAD DE GAUCHER Depósito de glucosilceramida Depósito de glucosilceramida ( glucocerebrósido ) en el sistema reticuloendotelial ( glucocerebrósido ) en el sistema reticuloendotelial La forma clásica es frecuente en los judíos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al SNC La forma clásica es frecuente en los judíos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al SNC Afectación neurológica variable según tipo Afectación neurológica variable según tipo Forma juvenil asociada a deterioro neurológico de inicio tardío Forma juvenil asociada a deterioro neurológico de inicio tardío

43 ENFERMEDAD DE GAUCHER Déficit de beta-glucocerebrósido-hidroxilasa Déficit de beta-glucocerebrósido-hidroxilasa Esplenomegalia = primer signo clínico Esplenomegalia = primer signo clínico Hiperesplenismo e insuf. de la médula ósea Hiperesplenismo e insuf. de la médula ósea Pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia Pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia Hepatomegalia moderada Hepatomegalia moderada Alteraciones radiológicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer Alteraciones radiológicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer

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45 ENFERMEDAD DE GAUCHER

46 ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones Radiológicas

47 ENFERMEDAD DE GAUCHER DIAGNÓSTICO - Clínico: esplenomegalia y anemia leve no explicada - Aspiración de médula ósea - Genética molecular : cromosoma1

48 E. GAUCHER

49 ENFERMEDAD DE GAUCHER: Médula Ósea

50 ENFERMEDAD DE GAUCHER TRATAMIENTO - Esplenectomía en desuso - Reposición enzimática: - Ceredase ó cerezyme U/kg x 4 semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas

51 Lecodistrofia Metacromática - LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA Deficit de arilsulfatasa A = Depósito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia blanca Deficit de arilsulfatasa A = Depósito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia blanca FORMA INFANTIL FORMA INFANTIL - Forma grave y frecuente - - Irritabilidad, incapacidad para andar, hiperextension de las rodillas. - Convulsiones mioclónicas. - Atrofia óptica, tetraparesia espástica FORMA JUVENIL - Ataxia, deterioro y dificultades emocionales - Curso lento - Aparece a los 20 años FORMA DEL ADULTO. Tardía

52 LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA Los sulfatos no degradados se depositan en la sustancia blanca = desmielinización Los sulfatos no degradados se depositan en la sustancia blanca = desmielinización Reducción en el número de células de oligodendroglia Reducción en el número de células de oligodendroglia No hay afectación visceral ni de la médula ósea No hay afectación visceral ni de la médula ósea

53 LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA

54 DIAGNÓSTICO - Clínica - Biopsia del nervio safeno externo con depósitos metacromáticos - Orina con excreción de sulfatos - EMG:disminución de la conducción nerviosa - TAC y RM: atenuación de la sustancia blanca - Estudios enzimáticos de los leucocitos y cultivos de fibroblastos cutáneos - Genética molecular: cromosoma 22

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56 LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA TRATAMIENTO - No existe - El transplante de médula ósea mejora los niveles enzimáticos,pero no el deterioro neurológico PRONÓSTICO - En la forma infantil tardía viven 2-4 años y en la juvenil 4-6 años después del diagnóstico

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