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Sandra Gabriela Flores Rico. Proliferación clonal de células plasmáticas malignas Proteínas monoclonalesLesiones osteolítcas Enfermedad renalInmunodeficiencia.

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1 Sandra Gabriela Flores Rico

2 Proliferación clonal de células plasmáticas malignas Proteínas monoclonalesLesiones osteolítcas Enfermedad renalInmunodeficiencia

3 Es la segunda neoplasia hematológica mas frecuente, después del linfoma no Hodgkin en EUA. 1% de las enfermedades neoplasicas. 13% de las neoplasias hematológicas. Incidencia es de 5.6 casos por 100,000. Mayor prevalencia en raza negra. Sobrevida de 3-4 años. Edad media al diagnóstico: 62 años H y 61 M Rango años Solo el 20% son < 40 años. Edad media al diagnóstico: 62 años H y 61 M Rango años Solo el 20% son < 40 años.

4 Gammopatía de significancia clínica indeterminada (MGUS) Mieloma Latente (SMM) Mieloma Sintomático Microambiente de MO fundamental para la progresión

5 MGUS: Esta presente en el 3% de la población > 50 años. Progresa a mieloma 1% por año. SMM: Progresa a mieloma 10% por año en los primeros 5 años de diagnóstico. 3% por año en los siguientes 5 años. 1.5% por año de ahí en adelante.

6 Aberraciones numéricas y estructurales por cariotipo: 40% diagnósticos de mieloma. FISH: Anormalidades cromosómicas en el 100%. Translocaciones primarias: Loci de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (cromosoma 14q32). t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20). Originan el estado temprano de MGUS (70%). Expresión de la familia de la Ciclina D y regulación del ciclo celular.

7 Aberraciones numéricas: Trisomías: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 y 21. Monosomías y deleciones parciales: 6, 13, 16 y 22. Otras: Alteraciones en MYC (ocurre en el 10-15%) Mutaciones en N o K RAS: 30-40% Metilación p16: 20 – 30% Mutación p53: 10%.

8 AsintomáticoSintomático Disfunción de órgano relacionado c/mieloma MGUS Proteína M en suero < 30 g/L Células plasmáticas clonales < 10% en MO No hay daño a órgano o a tejido. Mieloma Asintomático Proteína M en suero > 30 g/L y/o Células plasmáticas clonales > 10% en MO. No hay daño a órgano o a tejido. Mieloma Sintomático Proteína M en suero > 30 g/L y/o Células plasmáticas clonales > 10% en MO. Daño a organo relacionado con Mieloma. (ROTI)

9 C: Hipercalcemia: Ca > 0.5 mg/dl normal o > 10.5 mg/dl. R: Insuficiencia renal: Crea > 2 mg/dl. A: Anemia: Hb 2 g/dl debajo valor normal. B: Enfermedad ósea: lesiones líticas, ostepenia severa, fracturas patológicas. Otros: Hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (> 2 en 12m) Los anteriores fueron los criterios del Myeloma International Working Group 2003

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11 Anemia: 73% de los pacientes, al diagnóstico, todos en el curso de la enfermedad: Causa: por infiltración de la MO o por IRC. Debilidad y fatiga. Normocítica Normocrómica.

12 Lesiones óseas: Se encuentran en el 80% de los recién diagnosticados. 58% Refieren dolor óseo, exacerbado por cambios de posición. Aplastamiento de los cuerpos vertebrales (dorso-lumbar): Acortamiento de la estatura. Parestesias: compresión radicular. Fracturas patológicas: En los huesos largos. Osteoporosis generalizada.

13 Myeloma kidney Alteraciones en la función renal: Se reporta hasta en el 20-40% de los pacientes. Daño tubular directo Sobrecarga de proteínas HipercalcemiaDeshidratación Medicamentos Nefrotóxicos Hiperuricemia

14 Alteraciones en la función renal: IRA por deshidratación. Nefritis intersticial por depósito de calcio. Mayor susceptibilidad a nefrotoxicidad por fármacos: Aminoglucosidos Cisplatino Anfotericina B Ciclosporina A

15 Hipercalcemia 30-40% de los pacientes. Traduce enfermedad en fases avanzadas. Es el hallazgo inicial en el 15% de los pacientes: Letargia Poliuria Polidipsia Constipación Nausea y vómito Corregir Ca con albumina

16 Síndrome de hiperviscosidad: Mielomas tipo IgA, por su polimerización. Hemorragias en mucosas. Trastornos visuales (disminución de la agudeza visual, con edema papilar) Neurológicos: Cefalea, vértigo, estupor.

17 Susceptibilidad a infecciones: Secundaria a hipogamaglobulinemia. Organismos encapsulados (25%): Streptococcus pneumoniae y Haemophilus Influenzae. Mas frecuentes: Bacilos gram negativos: 60%. Iniciar tratamiento empírico: Cefalosporinas 3ª generación y penicilinas de amplio espectro.

18 Estudios de imagen: Esenciales para determinar la extensión y actividad de la enfermedad. Radiografía: Osteolisis Osteopenia Osteoesclerosis. Lesiones en saca bocado: Esqueleto axial Lesiones líticas excluyen el Dx: MGUS RMN: evaluación de compresión radicular y de plastocitoma solitario óseo. PET: detecta lesiones líticas pequeñas.

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20 Formación de Roleaux: Traduce altas concentraciones de proteína M sérica. Leucopenia y trombocitopenia características de enfermedad avanzada. Aspirado de MO: Normal: Celulas plasmáticas < 4% de células nucleadas. Plasmocitosis reactiva: Puede tener > 30-40% de células plasmáticas: Enfermedades autoinmunes Infecciones virales Carcinoma metastásico

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22 Aspirado de MO: Por lo anterior, es necesario diferenciar células plasmáticas con inmunoglobulinas monoclonales en el citoplasma. Tinción c/inmunohistoquímica. Estadificación de Bartl Bajo Células pequeñas MarschalkoIntermedioPolimorfoAsíncronoAltoBlasticoSarcomatoso Diferenciar.. Asincróno Leucemia monoblástica aguda Blástico Polimorfo Mielofibrosis primaria Bajo grado Linfoma B bajo grado

23 Bajo grado Grado alto: Blástico Grado Intermedio: Polimorfo

24 Determinación de proteína M: Electroforesis de proteínas sérica o urinaria. Tipos de proteína M: IgM (mas común): 55% IgA 22% Solo cadenas ligeras 18% Biclonal 1% IgM < 1% 1% de los mielomas son No secretores Proteína de Bence-Jones 80% de los pacientes

25 Inmunofijación: Determina el tipo de proteína M Es el Gold estándar Detecta: Sérica: > 0.2 g/L Urinaria: > 0.04 g/L La cuantificación de proteína M: Marcador de actividad y respuesta a tratamiento.

26 Inmunofenotipo: Identifica células plasmáticas neoplásicas en aquellos NO secretores. Mas comunes: CD 138 y CD 38. CD 56: Indicativa de malignidad. CD 117: Características clínicas favorables y CD 45 agresivas. CD 19: Raro en los mielomas, hace dx dif con linfomas de celulas B y diferenciación plasmocítica.

27 Inmunohistoquímica: Permite determinar la extensión y patrón de infiltración: CD 138 También marca: Tumores epiteliales y linfomas plasmablástico e inmunoblásticos. Cyclina D1: 30-45%

28 Refleja el intercambio tumoral y la función renal. Sistema de Estadificación Internacional: Determinación de 2 microglobulina Estadio I: 2 microglobulina 3.5 g/dl Estadio II: 2 microglobulina < 3.5 mg/L + albúmina sérica < 3.5 g/dl o 2 microglobulina de 3.5 a 5.5 mg/L. Estadio III: 2 microglobulina > 5.5 mg/L

29 Otros marcadores: Proteína C reactiva IL- 6 LDH elevada en aquellos pacientes con involucro ganglionar: Mal pronóstico.

30 Hipodiploidia t(4;14) o deleción 17p13 Niveles altos de 2 microglobulina o LDH Sistema de Estadificación Internacional III Sistema de Estadificación Internacional Estadio I: 62 meses Estadio II: 44 meses Estadio III: 22 meses Sistema de Estadificación Internacional Estadio I: 62 meses Estadio II: 44 meses Estadio III: 22 meses

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32 Tratar inmediatamente: Enfermedad sintomática. Asintomáticos: Observación clínica. Tratamiento temprano no ha demostrado beneficio. Determinante: Edad < 65 años sin datos de insuficiencia renal, cardiaca, hepatica o pulmonar son candidatos a trasnplante.

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34 Terapia de inducción en candidatos a transplante: Talidomida, lenalidomida o bortezomib. 3 a 6 ciclos en la terapia de inducción. La combinación con dexametasona, respuesta completa (Doble esquema): Talidomida: 8% Bortezomib: 15% Lenalidomida: 16%

35 Triple esquema: Bortezomib + Dexametasona +...: Doxorubicina: 7% Ciclofosfamida: 39% Talidomida: 32% Lenalidomida: 57% Dosis de dexametasona es variable: 160 mg/mes Altas dosis de dexametasona: 480 mg/mes Hipercalcemia Compresión radicular Falla renal incipiente Dolor intenso

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