TROMBOSIS TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS.

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1 TROMBOSIS TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS.
EMBOLO: DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA: ALTERACIONES SANGUÍNEAS QUE PREDISPONEN A FORMAR TROMBOS. TROMBOFILIA PRIMARIA: CAUSAS HEREDITARIAS. TROMBOFILIA SECUNDARIA: CAUSAS ADQUIRIDAS. RUDOLPH VIRCHOW (1846). Tríada: - ALTERACIÓN EN EL FLUJO SANGUÍNEO. ALTERACIÓN EN LOS COMPONENTES DE LA SANGRE. ALTERACIONES EN LA PARED VASCULAR.

2 TROMBOFILIA Combinación de factores genéticos y no genéticos.
Alelos como la MTHFR predisponen a la trombosis solo en presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos. Pacientes con más de un factor de riesgo heredado tienen mayor probabilidad de sufrir un evento trombótico .

3 TROMBOSIS Desbalance entre el proceso de formación y degradación de fibrina. Formación de un coágulo obstructivo. Incidencia anual: 1/1000 (en relación con la edad: jóvenes 1/10.000, ancianos 1/100) TROMBOFILIA (Egeberg 1965) Tendencia a desarrollar trombosis ( hereditaria o adquirida). Generalmente se aplica a un grupo de pacientes con: trombosis atípica edad temprana recurrencia frecuente historia familiar localización inusual severidad desproporcionada

4 SÍNDROME DE HIPERCOAGULABILIDAD.
FISIOPATOLOGÍA. Existen alteraciones de algunos de los mecanismos de la regulación antitrombótica de la hemostasia: SISTEMA DE ANTITROMBINA III. SISTEMA DE TROMBOMODULINA, PROTEÍNA C, PROTEÍNA S. SISTEMA DE PROSTACICLINAS. SISTEMA FIBRINOLITICO. HIPERESTIMULO DE FACTORES PROCOAGULANTES.

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6 FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA
GENERALES QUIRÚRGICOS TROMBÓFILICOS MÉDICOS EDAD SENIL SITIO RESISTENCIA P.C ACT. IAM Y S. ISQ. COR. AG. INMOV. PROLONG. TÉCNICA PROTROMBINA 20210 AVC ISQUEMICO AVC Ó PARÁLISIS DURACIÓN SAF FALLA CARDIACA ANTECEDENTE TV TIPO DE ANESTESIA DEFICIENCIA P. C y S EPOC TRAUMA AT III, COF. II HEP INFECCIÓN CIRUGÍA MAYOR PLASMINÓG. y ACT. TERAP. INTENSIVA ANTICONCEP. ORAL / TERAP.HORM. SUSTIT. TROMBOCITOPENIA POR HEPARINA CÁNCER OBESIDAD DISFIBRINOGENEMIA VENTILACIÓN MECÁN EMBARAZO HIPERHOMOCISTINM. VARICES CATETER CENTRAL S. MIELOPROLIFERAT. S. NEFROTICO AUM. F VIII, IX, XI . ENF. INFLAM. INTEST.

7 FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL
TIPOS MÁS FRECUENTES: TROMBOSIS CORONARIA AGUDA. TROMBOSIS CEREBRAL. TROMBOSIS MESENTERICA. Edad >50 años Sexo masculino Arterioesclerosis Tabaquismo intenso Hipertensión Diabetes mellitus 7. Hipertrigliceridemia 8. Colesterol LDL 9. Historia familiar 10. Policitemia 11. Obesidad 12. Sedentarismo

8 TV TA CAUSAS GENETICAS BIEN ESTABLECIDAS
En el 75 % de las familias trombofílicas: Deficiencia de Antitrombina (AT III) Deficiencia de PC Deficiencia de PS Factor V Leiden Protrombina 20210 Hiperhomocisteinemia + - ? TV TA

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10 CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDAD EN ESTADOS TROMBOFÍLICOS HEREDITARIOS
A. Deficiencia de inhibidores de la coagulación B. Aumento en los niveles ó en su función factores de coagulación 1.- Resistencia a la proteína C activada / F V de Leiden. 1.- Disminución de proteína C. 2.- Protrombina mutada G 20210 3.- Aumento de factores VIII, IX, XI 2.- Disminución de proteína S. 4.- Aumento de lipoproteína “a” (Lpa) 5.- Disfibrinogenemia 3.- Disminución de antitrombina III. 6.- Hiperhomocistinemia 7.- Deficiencia de plasminógeno 8.- Aumento de inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI)

11 Xa IIa-TROMBINA X PK K HMWK XII XIIa FT FT FT HMWK XIa XI ATIII IX IXa
Ca+2 VIIa FT VII FT FT HMWK XIa VII XI ATIII IX IXa X Ca+2 VIIa VIII VIIIa Ca+2 X FT Xa V Va Ca+2 II IIa-TROMBINA XIII XIIIa Ca+2 Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE

12 ANTITROMBINA III (AT III) 1965, Egeberg
alteración heterogénea  184 variantes genéticas (68 mutaciones tipo I y 116 mutaciones tipo II) (+ de 250 mutaciones diferentes descriptas) herencia autosómica dominante no se han reportado homocigotas (deficiencia completa incompatible con la vida) heterocigotas: % del nivel normal de AT III prevalencia en población normal 0.2 % en familias trombofílicas 4 % (0,5-7,5%) riesgo x 5, trombosis entre 15 y 30 años (60% antes de 60 años)

13 COAGULACIÓN Xa IIa-TROMBINA IIa-TROMBINA X PK K XII XIIa FT HMWK XIa
Ca+2 VIIa FT VII IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII ATIII Ca+2 VIIa X Xa FT V Va VIIIa VIII Ca+2 X Ca+2 IIa-TROMBINA II HCII IIa-TROMBINA XIII XIIIa Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE Ca+2

14 COFACTOR II DE LA HEPARINA
Deficiencia de cofactor II de la heparina Inserción T exón 2 (Japón) / deleción 2 nt (Italia) Se requieren estudios confirmatorios

15 COAGULACIÓN Xa IIa-TROMBINA IIa-TROMBINA TM-IIa X PS V APC PC EPCR
Ca+2 VIIa FT VII IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII Ca+2 VIIa X Xa FT V Va VIIIa VIII Ca+2 X TM-IIa APC EPCR PC V PS Ca+2 IIa-TROMBINA II IIa-TROMBINA XIII XIIIa Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE Ca+2

16 TROMBOMODULINA (TM) Se han detectado variaciones en la secuencia del gen de TM que podrían afectar su expresión o función. Asp468Tyr Ala455Val Ala25Thr Se requieren estudios confirmatorios, defecto raro y probablemente heterogéneo.

17 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (PC)
Griffin (1980). Herencia autosómica dominante. 160 mutaciones diferentes. 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. 1 Heterocigota + otro factor (20% FVL). Prevalencia: en población normal 0,8 % en familias trombofílicas 5,7 % Heterocigota riesgo x 6,5 - trombosis a media edad (40a).

18 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (PS)
Comp et al. (1984). Herencia autosómica dominante. 126 mutaciones diferentes . 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. Heterocigota + otro factor (40% FVL). Prevalencia: en población normal <1% en familias trombofílicas % Heterocigota riesgo x 2, trombosis antes de 40 años.

19 APCr Y MUTACIONES EN EL FV
1993, Dahlbäck (APCr). 1994, Bertina (APCR / 80 % FV Leiden). Factor V Leiden (FVL / FV Q506): Mutación en el exón 10 del gen de FV (1691 GA). Arg506Glu, se pierde un sitio de clivaje por APC. Actividad procoagulante normal. Deficiente inhibición por APC. Prevalencia: En Argentina 2.9 %. Ausente en Asia, Africa y Australia. En población normal caucásica: 4-7 % En familias trombofílicas 40 % (asociaciones con P20210 y deficiencias de PC y PS). Heterocigota riesgo x 7. Homocigota riesgo x 80 (prevalencia 1/5000).

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23 PROTROMBINA , Poort Protrombina: codificada por un largo gen de 21 Kb (cromos. 11 p11-q12) con 14 exones y 13 intrones, tiene una región 5’ no codificante y una región 3’ no codificante con un rol regulatorio en la expresión del gen. Protrombina 20210 • sustitución G  A en el nucleótido (región 3’ no codificante) • sitio polyA más efectivo (formación)   RNAm y expresión de proteína • se observan niveles elevados de protrombina plasmática • Prevalencia en Argentina 2.6 % en población normal caucasica: 2-4 % (extremadamente raro en no caucásicos) en pacientes con primer episodio de trombosis: 6-16% en familias con trombofilia: 18 %(asociaciones con PS, FVL) • incremento de 2,8-3 veces en el riesgo de sufrir trombosis venosa

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25 FACTOR VIII (FVIII) FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7
(F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia: en población normal % en familias trombofílicas % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida. Asociaciones con  FvW.

26 COAGULACIÓN Xa IIa-TROMBINA IIa-TROMBINA TFPI-Xa X PK K XII XIIa FT
Ca+2 VIIa FT VII IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII TFPI-Xa Ca+2 VIIa X Xa FT V Va VIIIa VIII Ca+2 X Ca+2 IIa-TROMBINA II IIa-TROMBINA XIII XIIIa Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE Ca+2

27 INHIBIDOR DEL FACTOR TISULAR (TFPI)
Extremadamente raro. Mutación Pro151Leu en el exón 7 del gen: Riesgo aumentado. Otras 4 mutaciones: Val 264 Met / T 384 C en exón 4 / C 33 T intrón 7 No presentan aumento de riesgo. Se requieren estudios confirmatorios.

28 FACTORES DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN
NIVELES AUMENTADOS DE FACTOR IX y XI Prevalencia en la población trombótica 20% Riesgo x 3 en FIX y x 2 en FXI AUMENTOS de FACTOR VIII (FVIII)   FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7-3 (F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia en población normal 11 % en familias con trombofilia % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida (determinada a nivel génico) Asociaciones con  FvW.

29 COAGULACIÓN Xa IIa-TROMBINA IIa-TROMBINA Plasminógeno tPA Scu-PA
Ca+2 VIIa FT VII IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII Ca+2 VIIa X Xa FT V Va VIIIa VIII Ca+2 X Ca+2 IIa-TROMBINA II IIa-TROMBINA PAI XIII XIIIa Fibrinógeno Fibrina soluble FIBRINA ESTABLE Ca+2 Plasminógeno Scu-PA tPA Plasmina

30 SISTEMA FIBRINOLÍTICO
   HIPO/DISPLASMINOGENEMIA Defecto raro, se requieren estudios confirmatorios DEFICIENCIAS DE t-PA Se requieren estudios confirmatorios TAFI 438 G/A  factor protector PAI • Polimorfismo 4G/5G (inserción/deleción)afecta la transcripción • 4G  5G crea sitio adicional para la unión de un inhibidor = respuesta atenuada a factores de transcripción = nivel PAI •  en presencia de factores ambientales y/o enfermedades que estimulan expresión • 4G/4G  aumentos de PAI (niveles relacionados con lípidos, obesidad, resistencia a insulina, inflamación crónica), riesgo de TA y enfermedad cardiovascular

31 HIPERHOMOCISTEINEMIA METILENTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA (MTHFR)
MTHFR C677T Polimorfismo bastante común (aproximadamente 38%), consiste en la sustitución CT en el nucleótido 677, cambiando un residuo alanina por una valina, (alteración de un aminoácido altamente conservado en la enzima). Esta variante de la MTHFR presenta un 50% de actividad enzimática y es termolábil ante condiciones específicas de inactivación por calor. Aumenta 10 veces el riesgo de hiperhomocisteinemia leve o moderada • 50% de pacientes no seleccionados heterocigotas (no asociado a hiperhomocisteinemia) • 15% de pacientes no seleccionados homocigotas (asociado a hiperhomocisteinemia en asociación con deficit de folato vitamina B12 o B6 ) Polimorfismo en Cistationin -sintetasa: inserción CBS 844ins68, asociado a aumento de la homocisteína.

32 HIPERHOMOCISTEINEMIA
Leve o moderada es factor de riesgo independiente para trombosis (arterial y venosa). Niveles elevados de homocisteína plasmática pueden deberse a disturbios en la alimentación (déficit de folato, vitamina B12 , B6) o a causas de origen genético (MTHFR, cistationin -sintetasa).

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39 Asociaciones de dos factores de riesgo: 3 casos FVL + MTHFR
PREVALENCE OF THREE PROTHROMBOTIC POLYMORPHISMS: FACTOR V G1691A, FACTOR II G20210A AND METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE (MTHFR) C 677T IN ARGENTINA Valeria Genoud1, Mercedes Castañon1, Joyce Annichino-Bizzacchi2, Jorge Korin3, Lucía Kordich1 on behalf of the Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis Pacientes: 418 dadores no relacionados (21-65 años) de diferentes regiones del país, con ausencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos Asociaciones de dos factores de riesgo: 3 casos FVL + MTHFR 2 casos P MTHFR Thrombosis Research 2000; 100:

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66 FIBRINOLISIS FIBRINOLISIS

67 FIBRINOFORMACIÓN Fibrina insoluble Fibrina soluble D E D + Trombina
Proteólisis de fibrinógeno Polimerización Estabilización FIBRINOFORMACIÓN FPA FPB Fibrina insoluble Fibrina soluble D E D F XIIIa Ca+2 + Trombina Fibrinógeno Monómero de Fibrina +

68 Fibrinólisis: Activación de Plasmina
Fibrinógeno Fibrina D E D D E D D E D Plasmina D E D Plasmina D E D Fragmento X D D E + D E Fragmento Y D D D Fragmento D + E

69 FIBRINOLISIS La plasmina actúa localmente dentro del coágulo y es inmediatamente inactivada en los fluidos sistémicos del cuerpo. Si se forma un exceso de plasmina se puede hidrolizar el fibrinógeno y degradar los factores V y VIII. Los productos de degradación de fibrina (FDP), formados por la acción de la plasmina son eliminados por los macrófagos. Un exceso de FDP puede inhibir el agrupamiento de las plaquetas y la polimerización del fibrinógeno.

70 FIBRINOLISIS La fibrinólisis es la disolución del coágulo sanguíneo debido a la acción de la PLASMINA, un enzima proteolítico del plasma. La plasmina se encuentra circulando en forma de precursor inactivo: PLASMINOGENO La fibrinolisis es activada al mismo tiempo que la coagulación. Ambas ocurren en un equilibrio fisiológico.

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72 REGULACION DE LA FIBRINOLISIS

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76 Figura 1. Ilustración esquemática del proceso de fibrinolisis. A
Figura 1. Ilustración esquemática del proceso de fibrinolisis. A. En condiciones normales, las células endoteliales producen t-PA, u-PA y PAI-1, el inhibidor de la fibrinolisis. Tanto t-PA como u-PA, activan el plasminógeno (Pmg) generando plasmina. La plasmina activada actúa sobre la fibrina, disolviendo el coágulo o trombo, produciendo fibrinolisis y generando los productos de degradación de fibrina (FDP). PAI-1 regula el proceso, neutralizando el exceso de t-PA, u-PA en la superficie de las células endoteliales.

77 B. El etanol y los polifenoles del vino alteran la actividad, interacción y expresión de t-PA, u-PA y PAI-1. Esta alteración produce un aumento en la actividad fibrinolítica de superficie (generación de plasmina), y por lo tanto, aumenta la degradación de fibrina a productos de degradación de fibrina. Así, el consumo moderado de vino puede aumentar y mantener en forma sostenida la actividad fibrinolítica de superficie y reducir el riesgo de trombosis, aterogénesis, enfermedades cardiovasculares e infarto cardíaco.