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TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS. EMBOLO: DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA:

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1 TROMBO: FORMACIÓN DE UN COÁGULO EN LOS VASOS SANGUÍNEOS. EMBOLO: DESPRENDIMIENTO DE COÁGULO QUE MIGRA Y OCLUYE A DISTANCIA VASOS SANGUÍNEOS. TROMBOFILIA: ALTERACIONES SANGUÍNEAS QUE PREDISPONEN A FORMAR TROMBOS. TROMBOFILIA PRIMARIA: CAUSAS HEREDITARIAS. TROMBOFILIA SECUNDARIA: CAUSAS ADQUIRIDAS. RUDOLPH VIRCHOW (1846). Tríada: - ALTERACIÓN EN EL FLUJO SANGUÍNEO. - ALTERACIÓN EN LOS COMPONENTES DE LA SANGRE. - ALTERACIONES EN LA PARED VASCULAR. TROMBOSIS

2 Combinación de factores genéticos y no genéticos. Alelos como la MTHFR predisponen a la trombosis solo en presencia de otros factores de riesgo hereditarios o adquiridos. Pacientes con más de un factor de riesgo heredado tienen mayor probabilidad de sufrir un evento trombótico. TROMBOFILIA

3 TROMBOSIS Desbalance entre el proceso de formación y degradación de fibrina. Formación de un coágulo obstructivo. Incidencia anual: 1/1000 (en relación con la edad: jóvenes 1/10.000, ancianos 1/100) TROMBOFILIA (Egeberg 1965) Tendencia a desarrollar trombosis ( hereditaria o adquirida). Generalmente se aplica a un grupo de pacientes con: trombosis atípica edad temprana recurrencia frecuente historia familiar localización inusual severidad desproporcionada

4 SÍNDROME DE HIPERCOAGULABILIDAD. Existen alteraciones de algunos de los mecanismos de la regulación antitrombótica de la hemostasia: A.SISTEMA DE ANTITROMBINA III. B.SISTEMA DE TROMBOMODULINA, PROTEÍNA C, PROTEÍNA S. C.SISTEMA DE PROSTACICLINAS. D.SISTEMA FIBRINOLITICO. E.HIPERESTIMULO DE FACTORES PROCOAGULANTES. FISIOPATOLOGÍA.

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6 FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSAGENERALESQUIRÚRGICOSTROMBÓFILICOSMÉDICOS EDAD SENIL SITIO RESISTENCIA P.C ACT. IAM Y S. ISQ. COR. AG. INMOV. PROLONG. TÉCNICA PROTROMBINA AVC ISQUEMICO AVC Ó PARÁLISIS DURACIÓNSAF FALLA CARDIACA ANTECEDENTE TV TIPO DE ANESTESIA DEFICIENCIA P. C y S EPOC TRAUMA AT III, COF. II HEP INFECCIÓN CIRUGÍA MAYOR PLASMINÓG. y ACT. TERAP. INTENSIVA ANTICONCEP. ORAL / TERAP.HORM. SUSTIT. TROMBOCITOPENI A POR HEPARINA CÁNCER OBESIDAD DISFIBRINOGENE MIA VENTILACIÓN MECÁN EMBARAZO HIPERHOMOCISTI NM. VARICES CATETER CENTRAL S. MIELOPROLIFERAT. S. NEFROTICO AUM. F VIII, IX, XI. ENF. INFLAM. INTEST.

7 FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL 1.Edad >50 años 2.Sexo masculino 3.Arterioesclerosis 4.Tabaquismo intenso 5.Hipertensión 6.Diabetes mellitus 7. Hipertrigliceridemia 8. Colesterol LDL 9. Historia familiar 10. Policitemia 11. Obesidad 12. Sedentarismo TIPOS MÁS FRECUENTES: TROMBOSIS CORONARIA AGUDA. TROMBOSIS CEREBRAL. TROMBOSIS MESENTERICA.

8 Deficiencia de Antitrombina (AT III) Deficiencia de PC Deficiencia de PS Factor V Leiden Protrombina Hiperhomocisteinemia ?+--+-?+ TV TA CAUSAS GENETICAS BIEN ESTABLECIDAS En el 75 % de las familias trombofílicas:

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10 CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDAD EN ESTADOS TROMBOFÍLICOS HEREDITARIOS A. Deficiencia de inhibidores de la coagulación B. Aumento en los niveles ó en su función factores de coagulación 1.- Disminución de proteína C. 2.- Disminución de proteína S. 3.- Disminución de antitrombina III. 1.- Resistencia a la proteína C activada / F V de Leiden. 2.- Protrombina mutada G Aumento de factores VIII, IX, XI 4.- Aumento de lipoproteína a (Lpa) 5.- Disfibrinogenemia 6.- Hiperhomocistinemia 7.- Deficiencia de plasminógeno 8.- Aumento de inhibidor de fibrinolisis activado por trombina (TAFI)

11 Ca +2 VII Ca +2 VIIa X Xa V Va IIa -TROMBINA XIIIXIIIa Fibrinógeno Fibrina solubleFIBRINA ESTABLE VIIIa VIII IXa Ca +2 IX XIa Ca +2 XIIa XII XI HMWK FT VIIa FT II X PK K ATIII HMWK

12 ANTITROMBINA III (AT III) 1965, Egeberg alteración heterogénea 184 variantes genéticas (68 mutaciones tipo I y 116 mutaciones tipo II) (+ de 250 mutaciones diferentes descriptas) herencia autosómica dominante no se han reportado homocigotas (deficiencia completa incompatible con la vida) heterocigotas: % del nivel normal de AT III prevalencia en población normal0.2 % en familias trombofílicas 4 % (0,5-7,5%) riesgo x 5, trombosis entre 15 y 30 años (60% antes de 60 años)

13 COAGULACIÓN Ca +2 IIa -TROMBINA II V Va VIIIa VIII Ca +2 X VIIa X Xa FT XIIIXIIIa Fibrinógeno Fibrina solubleFIBRINA ESTABLE Ca +2 IIa -TROMBINA IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII HMWK Ca +2 VIIa FT VII FT ATIII HCII

14 Deficiencia de cofactor II de la heparina Inserción T exón 2 (Japón) / deleción 2 nt (Italia) Se requieren estudios confirmatorios COFACTOR II DE LA HEPARINA

15 COAGULACIÓN Ca +2 IIa -TROMBINA II V Va VIIIa VIII Ca +2 X VIIa X Xa FT XIIIXIIIa Fibrinógeno Fibrina solubleFIBRINA ESTABLE Ca +2 IIa -TROMBINA IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII HMWK Ca +2 VIIa FT VII FT TM-IIa APC EPCR PC V PS

16 TROMBOMODULINA (TM) Se han detectado variaciones en la secuencia del gen de TM que podrían afectar su expresión o función. Asp468Tyr Ala455Val Ala25Thr Se requieren estudios confirmatorios, defecto raro y probablemente heterogéneo.

17 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (PC) Griffin (1980). Herencia autosómica dominante. 160 mutaciones diferentes. 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. 1 Heterocigota + otro factor (20% FVL). Prevalencia: en población normal 0,8 % en familias trombofílicas 5,7 % Heterocigota riesgo x 6,5 - trombosis a media edad (40a).

18 DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (PS) Comp et al. (1984). Herencia autosómica dominante. 126 mutaciones diferentes. 1 Homocigota. 1 Doble heterocigota. Heterocigota + otro factor (40% FVL). Prevalencia: en población normal <1% en familias trombofílicas 6 % Heterocigota riesgo x 2, trombosis antes de 40 años.

19 APCr Y MUTACIONES EN EL FV 1993, Dahlbäck (APCr). 1994, Bertina (APCR / 80 % FV Leiden). Prevalencia: En Argentina 2.9 %. Ausente en Asia, Africa y Australia. En población normal caucásica: 4-7 % En familias trombofílicas 40 % (asociaciones con P20210 y deficiencias de PC y PS). Factor V Leiden (FVL / FV Q 506 ): Mutación en el exón 10 del gen de FV (1691 G A). Arg506 Glu, se pierde un sitio de clivaje por APC. Actividad procoagulante normal. Deficiente inhibición por APC. Heterocigota riesgo x 7. Homocigota riesgo x 80 (prevalencia 1/5000).

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23 Protrombina: codificada por un largo gen de 21 Kb (cromos. 11 p11- q12) con 14 exones y 13 intrones, tiene una región 5 no codificante y una región 3 no codificante con un rol regulatorio en la expresión del gen. Protrombina sustitución G A en el nucleótido (región 3 no codificante) sitio polyA más efectivo ( formación) RNAm y expresión de proteína se observan niveles elevados de protrombina plasmática Prevalencia en Argentina 2.6 % en población normal caucasica: 2-4 % (extremadamente raro en no caucásicos) en pacientes con primer episodio de trombosis: 6-16% en familias con trombofilia: 18 %(asociaciones con PS, FVL) incremento de 2,8-3 veces en el riesgo de sufrir trombosis venosa PROTROMBINA , Poort

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25 FACTOR VIII (FVIII) FVIII >150% se ha asociado con riesgo x 2.7 (F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia: en población normal 11 % en familias trombofílicas % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida. Asociaciones con FvW.

26 COAGULACIÓN Ca +2 IIa -TROMBINA II V Va VIIIa VIII Ca +2 X VIIa X Xa FT XIIIXIIIa Fibrinógeno Fibrina solubleFIBRINA ESTABLE Ca +2 IIa -TROMBINA IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII HMWK Ca +2 VIIa FT VII FT TFPI-Xa

27 INHIBIDOR DEL FACTOR TISULAR (TFPI) Extremadamente raro. Mutación Pro151Leu en el exón 7 del gen: Riesgo aumentado. Otras 4 mutaciones: Val 264 Met / T 384 C en exón 4 / C 33 T intrón 7 No presentan aumento de riesgo. Se requieren estudios confirmatorios.

28 NIVELES AUMENTADOS DE FACTOR IX y XI Prevalencia en la población trombótica 20% Riesgo x 3 en FIX y x 2 en FXI AUMENTOS de FACTOR VIII (FVIII) FVIII >150% se ha asociado con riesgo x (F VIII >200% riesgo x 11) Prevalencia en población normal 11 % en familias con trombofilia % La causa del aumento de FVIII es parcialmente conocida (determinada a nivel génico) Asociaciones con FvW. FACTORES DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN

29 COAGULACIÓN Ca +2 IIa -TROMBINA II V Va VIIIa VIII Ca +2 X VIIa X Xa FT IIa -TROMBINA IXa IX XIa XIIa XI HMWK PK K XII HMWK Ca +2 VIIa FT VII FT XIIIXIIIa Fibrinógeno Fibrina solubleFIBRINA ESTABLE Ca +2 Plasminógeno Scu-PA tPA Plasmina PAI

30 HIPO/DISPLASMINOGENEMIA Defecto raro, se requieren estudios confirmatorios DEFICIENCIAS DE t-PA Se requieren estudios confirmatorios TAFI 438 G/A factor protector PAI Polimorfismo 4G/5G (inserción/deleción)afecta la transcripción 4G 5G crea sitio adicional para la unión de un inhibidor = respuesta atenuada a factores de transcripción = nivel PAI en presencia de factores ambientales y/o enfermedades que estimulan expresión 4G/4G aumentos de PAI (niveles relacionados con lípidos, obesidad, resistencia a insulina, inflamación crónica), riesgo de TA y enfermedad cardiovascular SISTEMA FIBRINOLÍTICO

31 MTHFR C677T Polimorfismo bastante común (aproximadamente 38%), consiste en la sustitución C T en el nucleótido 677, cambiando un residuo alanina por una valina, (alteración de un aminoácido altamente conservado en la enzima). Esta variante de la MTHFR presenta un 50% de actividad enzimática y es termolábil ante condiciones específicas de inactivación por calor. Aumenta 10 veces el riesgo de hiperhomocisteinemia leve o moderada 50% de pacientes no seleccionados heterocigotas (no asociado a hiperhomocisteinemia) 15% de pacientes no seleccionados homocigotas (asociado a hiperhomocisteinemia en asociación con deficit de folato vitamina B 12 o B 6 ) Polimorfismo en Cistationin -sintetasa: inserción CBS 844ins68, asociado a aumento de la homocisteína. HIPERHOMOCISTEINEMIA METILENTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA (MTHFR)

32 Leve o moderada es factor de riesgo independiente para trombosis (arterial y venosa). Niveles elevados de homocisteína plasmática pueden deberse a disturbios en la alimentación (déficit de folato, vitamina B 12, B 6 ) o a causas de origen genético (MTHFR, cistationin -sintetasa). HIPERHOMOCISTEINEMIA

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39 PREVALENCE OF THREE PROTHROMBOTIC POLYMORPHISMS: FACTOR V G1691A, FACTOR II G20210A AND METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE (MTHFR) C 677T IN ARGENTINA Valeria Genoud 1, Mercedes Castañon 1, Joyce Annichino-Bizzacchi 2, Jorge Korin 3, Lucía Kordich 1 on behalf of the Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis Asociaciones de dos factores de riesgo: 3 casos FVL + MTHFR 2 casos P MTHFR Pacientes: 418 dadores no relacionados ( años) de diferentes regiones del país, con ausencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos Thrombosis Research 2000; 100:

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66 FIBRINOLISIS FIBRINOLISIS

67 FPA FPB Fibrina insoluble Fibrina soluble D E D F XIIIaCa +2 + Trombina FibrinógenoMonómero de Fibrina + FIBRINOFORMACIÓN Proteólisis de fibrinógeno Polimerización Estabilización

68 Fibrinólisis: Activación de Plasmina DDDD DD DD D D D D DD D D EEE E E E E E Fibrina Fibrinógeno Fragmento X Fragmento Y Plasmina Fragmento D + +

69 La plasmina actúa localmente dentro del coágulo y es inmediatamente inactivada en los fluidos sistémicos del cuerpo. Si se forma un exceso de plasmina se puede hidrolizar el fibrinógeno y degradar los factores V y VIII. Los productos de degradación de fibrina (FDP), formados por la acción de la plasmina son eliminados por los macrófagos. Un exceso de FDP puede inhibir el agrupamiento de las plaquetas y la polimerización del fibrinógeno. FIBRINOLISIS

70 La fibrinólisis es la disolución del coágulo sanguíneo debido a la acción de la PLASMINA, un enzima proteolítico del plasma. La plasmina se encuentra circulando en forma de precursor inactivo: PLASMINOGENO La fibrinolisis es activada al mismo tiempo que la coagulación. Ambas ocurren en un equilibrio fisiológico. FIBRINOLISIS

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72 REGULACION DE LA FIBRINOLISIS

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76 Figura 1. Ilustración esquemática del proceso de fibrinolisis. A. En condiciones normales, las células endoteliales producen t-PA, u-PA y PAI-1, el inhibidor de la fibrinolisis. Tanto t-PA como u-PA, activan el plasminógeno (Pmg) generando plasmina. La plasmina activada actúa sobre la fibrina, disolviendo el coágulo o trombo, produciendo fibrinolisis y generando los productos de degradación de fibrina (FDP). PAI-1 regula el proceso, neutralizando el exceso de t-PA, u-PA en la superficie de las células endoteliales.

77 B. El etanol y los polifenoles del vino alteran la actividad, interacción y expresión de t-PA, u-PA y PAI-1. Esta alteración produce un aumento en la actividad fibrinolítica de superficie (generación de plasmina), y por lo tanto, aumenta la degradación de fibrina a productos de degradación de fibrina. Así, el consumo moderado de vino puede aumentar y mantener en forma sostenida la actividad fibrinolítica de superficie y reducir el riesgo de trombosis, aterogénesis, enfermedades cardiovasculares e infarto cardíaco.


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