Fase 2 de nuevos ARVs Fostemsavir, prodroga de temsavir (inhibidor de la unión) –Estudio AI TAF (prodroga de TFV) –Estudio –Estudio Doravirine (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa reversa) –Estudio MK Cabotegravir (inhibidor de la integrasa) –Estudio LATTE
Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 25 mg QD + TDF/FTC DOR 50 mg QD + TDF/FTC DOR 100 mg QD + TDF/FTC DOR 200 mg QD + TDF/FTC EFV 600 mg QD + TDF/FTC Fase IIb, parte 1 Diseño Randomización* 1 : 1 : 1 : 1 : 1 Doble ciego Naïve de ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 100/mm 3 S24S96 Etiqueta abierta S36 DOR 100 mg + TDF/FTC Objetivo –Endpoints primarios % CV < 40 c/mL a S24 (comparaciones estimadas para selección de dosis de DOR), ITT, NC=F Seguridad : general a S24, EAs de SNC pre especificada a S8 y S24 * Randomización estratificada por CV (> o ≤ 100,000 c/mL) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB DOR 100 mg + TDF/FTC MK Study Doble ciego
Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 100 mg QD + TDF/FTC EFV 600 mg QD + TDF/FTC Fase IIb, parte 2 Diseño Randomización 1 : 1 Doble ciego Naïve de ARV CV > 1,000 c/mL CD4 ≥ 100/mm 3 S96 Objetivo –Análisis de EA de SNC, S8 –Partes 1 y 2 combinadas (DOR 100 mg vs EFV) –Análisis de eficacia y seguridad, S48 : parte 1 solamente, S96 : partes 1 y 2 % con CV< 40 c/mL, < 200 c/mL, no completo=Fallo para datos faltantes Cambio de CD4 desde el basal, fallo observado Endpoints de seguridad: eventos adversos, parámetros de laboratorio N = 66 MK Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434
DOR QDEFV 600 mg 25 mg N = mg N = mg N = mg N = 41 N = 42 Edad, medianaGlobal : 35 años CV (log 10 c/mL), mediana CV > 100,000 c/mL28%30%29% 31% CD4 cell/mm 3, mediana Subtipo B88%79%81%88%86% Discontinuación a S249.8%9.3%4.8%7.3%16.3% Por evento adverso*12102 Pérdida de seguimiento00113 Retiro de consentimiento21011 Decisión medica11011 Discontinuación a S489.8%18.6%14.3%12.2%23.3% Por EA / pérdida de eficacia1 / 03 / 12 / 00 / 12 / 1 Perdida de seguimiento / retiro de consentimiento / otros 0 / 2 / 1 1 / 1 / 22 / 1 /13 / 2 /1 Características basales y disposición de los pacientes (Parte 1) * DOR 25 mg : estupor (N = 1), DOR 50 mg: dolor abdominal/nausea/insomnio (N = 1), desorden del sueño (N = 1), DOR 100 mg : alucinaciones (N = 1), EFV :hemi disestesia derecha (N = 1), alucinaciones (N = 1) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC MK Study
Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR 100 mg, N = 108EFV 600 mg, N = 108 Edad, años, mediana ; mujeres %35 ; 8%34 ; 6% CV (log 10 c/mL), mediana4.6 CV > 100,000 c/mL35%37% CD4 cell/mm 3, mediana Eventos de SNC a S8, todas las causas (Partes 1 y 2) Características basales (Partes 1 and 2) DOR 100 mgEFV 600 mg Mareos9.3%27.8% Insomnio6.5 %2.8% Sueños anormales/ pesadillas5.6 % / 5.6 %16.7% / 8.3% Alucinaciones0.9 %2.8% Depresión0.9 %1.9% Somnolencia0.9 %0 Alteraciones de la atención02.8% Ideas suicidas00.9% % de pacientes con ≥ 1 evento de SNC DOR 100 mg N = 108 EFV 600 mg N = %43.5% (IC95%) : ( ; - 8.8) MK Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434
Respuesta al tratamiento, CV < 40 c/mL (ITT, NC = F) Cambio en CD4/mm 3 (media) a S48 – DOR todas las dosis : – EFV : Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB, Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 MK Study Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC /4032/4127/42 32/4230/ /4034/4130/42 31/4332/42 S24 S48 DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV DOR 25 mg DOR 50 mg DOR 100 mg DOR 200 mg EFV %
CV < 40 c/mL (ITT, NC = F) a S48 por screening de CV MK Study Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 %
Definición de fallo virológico –No respuesta : CV nunca < 40 c/mL a S24, o –Rebote : después de respuesta inicial de CV < 40 c/mL, 2 CV consecutivas ≥ 40 c/mL con una semana de diferencia en S24 o después Criterio para test de resistencia –CV > 500 c/mL DOR todas las dosis N = 166 EFV N = 42 Fallo virológico ≥ 40 c/mL27 (16.3%)6 (14.3%) Test de resistencia realizado61 Emergencia de mutaciones a INNTR1*0 Emergencia de mutaciones a INTR00 * K101K/E Datos de resistencia al fallo virológico, S48 MK Study Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434
Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC DOR QD EFV 600 mg N = mg N = mg N = mg N = mg N = 41 EA serios (no relacionados con la droga)10%2.3%4.8%2.4%9.5% Discontinuación por EA, N14202 EA relacionados con la droga40%46.5%16.7%43.9%57.1% Mareos, N Sueños anormales, N39234 Diarrea, N41124 Nauseas, N Fatiga, N24152 Eventos adversos clínicos a S48 (Parte 1) MK Study Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434
DOR QD EFV 600 mg N = mg N = mg N = mg N = mg N = 41 Recuento de plaquetas, Grado 2 / Grado 30 / 0 1 / 00 / 10 / 0 LDL-colesterol, Grado 1 / Grado 22 / 11 / 02 / 13 / 07 / 1 Colesterol total, Grado 1 / Grado 23 / 01 / 12 / 04 / 010 / 3 Glucosa, Grado 1 / Grado 22 / 15 / 21 / 12 / 15 / 1 Creatinina Grado AST, Grado 1 / Grado 2 / Grado 35 / 0 / 11 / 2 / 13 / 0 / 03 / 2 / 06 / 2 / 0 ALT, Grado 1 / Grado 24 / 04 / 31 / 02 / 16 / 0 FAL Grado Lipasa, Grado 1 / Grado 2 / Grado 3-43 / 5 / 12 / 2 / 17 / 2 / 22 / 4 / 07 / 5 / 0 Anomalías de laboratorio a S48 (Parte 1), N MK Study Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434
Estudio MK : doravirine (DOR) + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTC Conclusión –En pacientes con infección por el virus HIV-1, DOR 100 mg QD + TDF/FTC tiene menor tasa de EA de SNC a S8 que EFV + TDF/FTC –DOR 25 a 200 mg QD por 48 semanas Tiene similar eficacia virológica e inmunológica que EFV Con baja tasa de desarrollo de mutaciones de resistencia Y buen perfil de seguridad y tolerabilidad –DOR en dosis de 100 mg QD fue seleccionado para desarrollo futuro Gatell JM. HIV Drug Therapy 2014, Abs. O434 MK Study