TRATAMIENTO DE LA REINFECCION POR VHC EN EL TRASPLANTE HEPATICO: QUE PODEMOS ESPERAR EN LOS PACIENTES CO-INFECTADOS POR EL VIH Antoni Rimola Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona XII Congreso SEIMC, Valencia 2006

PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH Evolución de hepatitis C más rápida que en pacientes monoinfectados por VHC: - Hepatitis crónica: · Mayor probabilidad de desarrollar cirrosis (Benhanou, Hepatology 1999. Graham, Clin Infec Dis 2001) - Cirrosis: · Menor supervivencia tras 1ª descompensación (Pineda, Hepatology 2005) · Mayor agresividad de hepatocarcinoma (Puoti, AIDS 2004)

PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH 2. Menor eficacia y tolerancia del tratamiento contra el VHC: VHC / VIH (*) VHC (&) Respuesta viral sostenida: - Genotipo 1-4 11% - 38% 42% - 69% - Genotipo 2-3 34% - 73% 82% - 85% Retirada prematura tto. 12% - 59% 3% - 15% Reducción dosis 16% - 42% 8% - 36% (*) Torriani, NEJM 2004. Chung, NEJM 2004. Carrat, JAMA 2004. Laguno AIDS, 2004. Cargnel, Antivir Ther 2005 (&) Manns, Lancet 2001. Hadziyannis, Ann Inter Med 2004

PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH 3. VHC es causa frecuente de muerte en coinfectados en la era del HAART: - Posibilidad de trasplante hepático (Roland & Stock, Transplantation 2003. Miró, J Hepatol 2006) - ¿Evolución postrasplante de VHC? ¿Tratamiento del VHC?

Recidiva de hepatitis C en trasplante hepático REINFECCION POR VHC: PRACTICAMENTE UNIVERSAL INJERTO HEPATICO SANGRE VHC VHC CEL. EXTRA- HEPATICAS ¿? VHC

RECIDIVA DE INFECCION POR VHC Hepatitis colestásica fibrosante 90-95% 5-10% HEPATITIS AGUDA NO LESION / LESION MINIMA HEPATITIS CRONICA 20% - 40% a 5 años FORMAS GRAVES: Cirrosis Hepatitis colestásica fibrosante

Adaptado de Poynard, J Hepatol 2003 HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS PACIENTES NO TRASPLANTADOS PACIENTES TRASPLANTADOS 50% 40% 30% Probability of cirrhosis 20% 10% 0% 20 40 Years of infection Adaptado de Poynard, J Hepatol 2003 Gane, Liver Transpl 2003

Recidiva de hepatitis C en trasplante hepático La hepatitis C en pacientes con trasplante hepático es más agresiva que en pacientes no trasplantados. Factores patogénicos: - Inmunosupresión: · menor respuesta inmune en general - Incompatibilidad HLA: · menor eficiencia en respuestas inmunes restringidas a HLA (p.e., contra VHC)

SUPERVIVENCIA DE PACIENTES SEGUN SU ESTADO VHC PRE-TRASPLANTE Registro Español Trasplante Hepático Período: 1991-2002

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Momentos posibles de tratamiento antiviral 5-10% NO LESION O LESIONES MINIMAS HEPATOPATIA POR VHC TRASPLANTE Recidiva de infección:  100% 90-95% HEPATITIS Inicio: 4-12 sem. FORMAS GRAVES (p.e., CIRROSIS) Tiempo variable (30% a 5 años) TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (‘preemptive’) TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO (tratamiento de hepatitis C)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE Aplicabilidad: - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma) - Cirrosis descompensada con buen perfil virológico · genotipos 2 ó 3 · genotipos 1 ó 4, con carga viral baja - Hasta el 50% de pacientes VHC+ en lista de espera Tratamiento: - Interferon + ribavirina hasta el trasplante Resultados: - RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60% - En respondedores: no recidiva VHC postrasplante : 33 - 100% Thomas 2003. Everson 2003. Forns 2004

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (“preemptive”) Estudios controlados o comparativos A) Singh 1998; Sheiner 1998; Terrault 2003; Chalasani 2005: Respuesta virológica sostenida Control o placebo 0% Monoterapia con IFN o IFN-pegilado 5% IFN + ribavirina 15% B) Mazzaferro, Liver Tr 2003 (Abstr.): Control 13% Monoterapia con IFN 13% IFN + ribavirina 33% 13

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIO Tratamiento de hepatitis C Respuesta virológica sostenida Límites Promedio Monoterapia con IFN or IFN-pegilado 0% - 12% 7% Wright 1994; Feray 1995; Gane 1998 Cotler 2001; Ahmad 2001; Chalasani 2005; Heydtmann 2006 IFN + ribavirina 5% - 30% 20% Bizollon 1997; Gopal 2001; Ahmand 2001; Alberti 2001; DeVera 2001; Shakil 2002; Firpi 2002; Menon 2002; Samuel 2003; Ross 2004; IFN-pegilado + ribavirina 14% - 45% 30% Samuel 2003; Neumann 2003; Mukherjee 2003; R-Luna 2004; Dumortier 2004; Neff 2004; Oton 2005; Castells 2005; Biselli 2006 13

TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN LA RECIDIVA DE HEPATITIS C Tolerancia y seguridad Reduccion de dosis: Neff, Transplantation 2004 (peg-IFN + RBV) - 74% de pacientes, principalmente por toxicidad hematológica - Tratamiento con eritropoyetina: 44% - Tratamiento con filgastrim: 35% - Transfusión: 7% Suspensión anticipada tto.: Samuel, Gastro 2003 (IFN + RBV) - 43% de pacientes, principalmente por anemia Rechazo: Saab, Liver Transpl 2004 (IFN + RBV and peg-IFN + RBV) - Incidencia de rechazo: 11% - Rechazo grave: 5%

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Recidiva de infección: - Prácticamente universal Lesiones hepatíticas en el injerto: - Las mismas que en monoinfectados VHC Progresión de la lesión del injerto: - Más acelerada que en monoinfectados VHC ? Supervivencia: - Menor que en monoinfectados VHC ?

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Progresión de la lesión en el injerto: Duclos-Vallée et al (ILTS, 2006): - 36 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH - Incremento de fibrosis: · VHC / VIH: 1.6 / año (estimado: F4 en 2.5 años) · VH: 0.8 / año (estimado: F4 en 5 años) DeVera et al (ILTS, 2006): - 27 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH & - Cirrosis a 5 años: · VHC / VIH: 60% · VHC: 30% & 33% de injertos procedentes de donantes VHC+

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Supervivencia de pacientes (18 – 36 meses): Número Supervivencia pacientes Ragni (JID 2003) 15 57% Norris (Liver Transpl 2004) 7 29% Radecke (Liver Intern 2005) 4 50% DeVera (ILTS 2006) 27 52% Duclos-Vallée (ILTS 2006) 36 81% Vennarecci (ILTS 2006) 13 70% Grupo Español (CROI 2006) 50 75% TOTAL 152 67%

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Tratamiento pre-trasplante: - No hay estudios específicamente dirigidos a este objetivo - Mauss et al, AIDS 2004: · Subestudio de APRICOT, 134 pacientes con cirrosis · Tratamiento con peg-IFN + ribavirina / placebo · Descompensación de cirrosis en 14 (10%) pacientes Factores de riesgo:  bilirrubina,  FA,  hemoglobina,  plaquetas, didanosina · Mortalidad relacionada en 6 (4%) pacientes - Recomendaciones: tratamiento individualizado, estudios bien diseñados

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Tratamiento post-trasplante precoz (preemptive): Norris et al, Liver Transplant 2004: - 2 pacientes, sin respuesta virológica y progresión histológica - Recomendación: · Aspecto a investigar

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Tratamiento post-trasplante tardío (recidiva histológica): Nº pacientes Respuesta viral sostenida Norris, Liver Tr 2004 2 0 Duclos-Vallée, ILTS 2006 14 2 (14%) DeVera, ILTS 2006 15 4 (27%) Vennarecci, ILTS 2006 8 1 (12%) Grupo Español, CROI 2006 16 4 (25%) TOTAL 55 11 (20%)

Treatment of HCV re-infection in OLT: The Spanish Experience (N=16 cases) - Therapy with PEG-INF+RBV was evaluated in 16 cases a median (IQR) of 7 (6-12) months after OLT. 12 patients had genotype 1/4 and four genotype 2/3. Responses were evaluated by ITT (NC=F) analysis. - EVR (N=16) - ETR (N=16) SVR (N=16) 9 (56%) 5 (31%) 4 (25%) Genotype 1/4 2/12 (17%) Genotype 2/3 2/4 (50%) EVR = Early virological response; ETR = End of therapy response; SVR = Sustained vir. response.

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH RECIDIVA DE HEPATITIS C Tratamiento post-trasplante: Otros aspectos: - Retirada anticipada de tratamiento · Duclos-Vallée, ILTS 2006: 6 (43%) de 14 pacientes · Toxicidad hematológica, interacción con HAART - Dosis reducidas al inicio o durante el tratamiento - Recomendaciones: · Intentar mantener el tratamiento completo · Controles frecuentes · Factores crecimiento hematopoyético · Selección adecuada de HAART

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO Perspectivas futuras de tratamiento - Optimización del tratamiento antiviral: · administración más prolongada · uso sistemático de factores de crecimiento hematopoyético - Optimización de la inmunosupresión - Nuevos agentes antivirales - Agentes anti-fibróticos 25

TRATAMIENTO DE LA HEPATTIS CRONICA C BILN 2061: eficacia virológica de 500 mg/12 hr, durante 2 días Hinrichsen, Gastroenterology 2004

Cirrhosis or bridging fibrosis in LT patients and HCV recurrence, treated with angiotensin blocking agents (ACE-i / AR-a) or not treated (Rimola, Transplantation 2004) 70 60 50 p = 0.0026 No ACE-i / AR-a n = 101 40 Probability (%) 30 20 ACE-i / AR-a n = 27 10 20 40 60 80 100 Months