El estado hipercoagulable Evaluación y diagnóstico Dr. Luis Javier Marfil Rivera Servicio de Hematología

Estados hipercoagulables Definición También conocidos como estados pretrombóticos o trombofilia Estados patológicos en donde existe una predisposición anormal a la formación de coágulos en la circulación Comprende dos situaciones diferentes: Alteraciones de laboratorio o condiciones clínicas con riesgo aumentado de complicaciones trombóticas Trombosis recurrente en pacientes sin predisponentes reconocibles factores

Estados hipercoagulables Clasificación Primarios Pacientes con una anormalidad específica de la coagulación claramente identificada Secundarios Pacientes con diversas condiciones clínicas con un riesgo aumentado de trombosis en los cuales la patología exacta de la trombosis no es clara

Estados hipercoagulables Primarios Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de las proteínas “C” y “S” de la coagulación Alteraciones del Sistema de la Fibrinolisis Hipoplasminogenemia Plasminógeno anormal Deficiencia del Activador del Plasminógeno Difibrinogenemia Deficiencia el factor XII Síndrome de Antifosfolípidos Primario

Estados hipercoagulables Secundarios(1) Alteraciones de la Coagulación y Fibrinolisis cáncer embarazo síndrome nefrótico Alteraciones de las Plaquetas Síndromes Mieloproliferativos H.P.N. Hiperlipidemias Diabetes Mellitus Trombocitopenia inducida por heparina

Estados hipercoagulables Secundarios(2) Alteraciones de los Vasos Sanguíneos y la Rehología Estasis venosa Superficies artificiales Vasculitis y Enfermedad Vascular Oclusiva Homocistinuria Hiperviscosidad Púrpura Trombocitopénica Trombótica

Estados hipercoagulables Indicadores clínicos Historia familiar de trombosis Trombosis recurrente sin factores predisponentes aparentes Trombosis en sitios inusuales Trombosis a edad temprana (menos de 40 años) Resistencia a la terapia antitrombótica convencional

Estados hipercoagulables Evaluación por laboratorio Determinación de Antitrombina III Funcional y Protéica Determinación de la Proteína C Determinación de la Proteína S Funcional e Inmunológica Tiempo de Trombina y Reptilasa (disfibrinogenemias) Determinación de Anticuerpos Anticardiolipina Determinación del Anticoagulante Lúpico

Estados hipercoagulables Deficiencia congénita de AT-III Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:400 55% de los individuos con defecto bioquímico, tienen cuando menos un evento trombótico en su vida Se reconocen dos tipos diferentes; Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína Tipo II: defecto en la molécula de la proteína (funcional) en ambos tipos se encuentra una disminución de la función de la proteína en un 50% de lo normal Se cuenta con concentrados de AT-III en el mercado El Danazol puede aumentar la concentración de la proteína en el plasma

Estados hipercoagulables Deficiencia adquirida de AT-III Síndrome de CID Síndrome de Pre-eclampsia - Eclampsia Síndrome nefrótico Cáncer (leucemias) Desnutrición Drogas: Heparina Estrógenos Asparaginasa

Estados hipercoagulables Deficiencia de proteína “C” Herencia autosómica dominante con prevalencia de 1:300 75% de los individuos deficientes, presentan uno o varios eventos trombóticos en su vida Algunos individuos presentan solo síntomas leves Se reconocen dos tipos diferentes: Tipo I: defecto en la síntesis de la proteína Tipo II: defecto en la función de la proteína Se asocia a necrosis cutánea inducida por warfarina El estado Homozigoto se manifiesta como Púrpura Neonatal Fulminante (púrpura fulminans neonatal)

Estados hipercoagulables Deficiencia de proteína “S” Herencia autosómica dominante con prevalencia de eventos trombóticos de 40% a 70% de los individuos deficientes Difícil de estudiar por el laboratorio ya que el 60% de la proteína se encuentra unida a una proteína transportadora para la fracción C4b del complemento Sólo la Proteína “S” libre es la que actúa como cofactor El estado hipercoagulable se presenta al haber una disminución de un 50% a 60% de la proteína total No se cuenta con ensayos de laboratorio que estudien la función de la proteína “S” Es dependiente de la vitamina K por lo que se puede asociar con necrosis cutánea

Estados hipercoagulables Disfibrinogenemias Herencia usualmente autosómica dominante y se puede asociar lo mismo a hemorragia que a trombosis Se asocia o causa defectos en: Liberación de fibrinopéptidos (A) Formación de monómeros de fibrina Catalización del Factor XIII Los tiempos de Trombina y Reptilasa son anormales La concentración del Fibrinógeno (proteína) en normal La variedad adquirida se asocia con Hepatomas y Enfermedad Hepática El tratamiento es a base de crioprecipitados

Estados hipercoagulables Hiper homocistinemia (uria) La Homocistinuria es bien conocida como causa de Enfermedad Vascular Oclusiva en edad temprana El estado homozigoto tiene una prevalencia de 1:20 a 1:200 30% de los individuos con Enfermedad Vascular Oclusiva periférica o cerebral menores de 50 años, son heterozigotos para la homocistinuria Se recomienda el tratamiento con Piridoxina

Estados hipercoagulables Síndrome de antifosfolípidos Compuesto por dos síndromes clínicos diferentes: Síndrome de Anticoagulante Lúpico-Trombosis Síndrome de Anticuerpos Anticardiolipina-Trombosis

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Son más frecuentes que el Anticoagulante lúpico en proporción de 5 a 6:1 Se asocia con Trombosis tanto arterial como venosa, Pérdida fetal o Aborto Habitual y Trombocitopenia Se ha clasificado en Primarios y Secundarios

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina TIPO I Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo Pulmonar TIPO II Trombosis Arterial Coronaria Trombosis Arterial Periférica Trombosis Aórtica Trombosis Arterial Carotídea TIPO III Trombosis de las Arterias de la Retina Trombosis de las Venas de la Retina Trombosis Cerebrovascular Izquemia Cerebral Transitoria

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Tipo IV Mezclas de los Tipos I, II y III ( los casos son raros) Síndrome de Pérdida Fetal Trombosis Vascular Placentaria Trombocitopenia Materna (poco común) Pérdida fetal más común en el primer trimestre La pérdida fetal puede ocurrir en el 2do. ó 3er. trimestre

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Primario No hay evidencia de enfermedad subyacente Secundario Lupus Eritematoso Enfermedad Mixta Esclerodermia Artritis Reumatoide Polimiocitis Síndrome de Sjörgen Cáncer Infección Inflamación Inducido por Drogas

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Mecanismo de acción Interferencia con la liberación endotelial de la prostaciclina (PGI2) Interferencia a la activación vía trombomodulina de la proteína C Interferencia al proteína S como cofactor Interferencia con la actividad de la antirombina III Interacción con los fosfolípidos de la membrana plaquetaria llevándolos a su activación Interferencia con la liberación del activador tisular del plasminógeno

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Manifestaciones clínicas Trombosis arterial o venosa Enfermedad cardiovascular Enfermedad cutánea Enfermedad neurológica Vasculitis y enfermedades de la colágena Síndrome obstétricos Enfermedades diversas

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Tratamiento recomendado Tipo I y II Heparina endovenosa y Heparina subcutánea crónica Tipo III Cerebrovascular Anticoagulación oral con un INR entre 2.5 y 3.0 más dosis bajas de aspirina (80 mg diarios) Retinal Pentoxifilina a dosis de 400 mg cuatro veces por día Tipo IV Será de acuerdo a la combinación que se presente

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Tratamiento (2) Síndrome de Pérdida fetal Preconcepción: 80 mg de aspirina por día Postconcepción: Heparina subcutánea, 5,000 U c/12 h Heparina fraccionada, 7,500 U c/12 h Warfarina: de acuerdo al INR, iniciar después de la semana 12 y continuar hasta 15 días antes del nacimiento Corticoesteroides: Prednisona a dosis de 1 a 2 mg por kilo por día hasta desaparecer el anticuerpo.

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos anticardiolipina Drogas asociadas Fenitoína Quinidina Quinina Hidralazina Procainamida Fenotiazinas Interferón alfa Cocaína

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos antilúpico Diagnóstico por laboratorio Tiempo de protrombina y tromboplastina parcial Tiempo de coagulación con kaolina en plasma Tiempo de coagulación con la víbora de Russel Prueba de neutralización de las plaquetas Tiempo de coagulación con tromboplastina diluida Técnica en gel de agarosa Ensayos inmunológicos anticardiolipina y antifosfolípidos

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos antilúpico Eficacia diagnóstica Limitada, solo sensible a títulos altos Examen útil. Requiere reactivo sensible Se usa para el control del tratamiento con heparina Estudio experimental. Muy sensible al Ac. Lúpico Estudios de tamizaje rápidos y confiables Realizable y específicos Prueba de laboratorio Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina parcial Tiempo de coagulación con Heptest Tiempo de coagulación con factor tisular Fosfolípidos diluidos Inmunológicos

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos Quién debe ser evaluado para buscar este síndrome? Mujeres con Lupus antes del embarazo o con historia de abortos recurrentes o trombosis arterial o venosa Mujeres sin Lupus pero con historia de abortos repetidos o trombosis Pacientes menores de 40 años con historia de trombosis arterial o venosa Todo aquel paciente con los signos clínicos del síndrome en cualquiera de sus manifestaciones

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos Qué tipo de estudios se deben de realizar? Pruebas de tamizaje con ensayos que utilicen fosfolípidos como: TP, TTP, Tiempo de coagulación con veneno Russel, Dilución de tromboplastina, Coagulación con kaolina Demostración de la presencia de un inhibidor (mezcla vol:vol PN/PE o bien dilución 1:4) Demostración de la dependencia a fosfolípidos del inhibidor (adición de fosfolípidos al sistema)

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos Qué valor clínico se le debe de dar a los resultados? Una sola determinación positiva o negativa en presencia de un cuadro clínico sugestivo, no descarta o confirma la presencia de la enfermedad En pacientes con LES se identifican con más frecuencia los anticuerpos IgG que son los que se asocian con pérdida fetal

Estados hipercoagulables Antifosfolípidos Cuándo y cómo tratar a los enfermos? Si no hay evidencia de signos clínicos de la enfermedad se deberá dar seguimiento por laboratorio por espacio de 3 a 6 años. En caso de episodios relacionados con la enfermedad, se deberá de dar tratamiento Si hay historia de trombosis, se deberá anticoagular en forma crónica y se deberá asociar con tratamiento con esteroides Si es resistente a los esteroides, se utilizarán inmunosupresores