Phase 2 of new ARVs  TAF (TFV prodrug) – –

Sax PE. JAIDS 2014;67: /TAF Fase 2  Diseño  Objetivo Primario –Determinar la eficacia virológica de EVG/c/FTC/TAF –150 pacientes proveen un poder del 76% para detectar una diferencia de 1.5% (DS de 3.3%) en la densidad mineral ósea en la rama EVG/c/FTC/TAF rama comparada con la rama EVG/c/FTC/TDF EVG/c/FTC/TAF 150/150/200/10 mg QD STR EVG/c/FTC/TDF placebo EVG/c/FTC/TDF 150/150/200/300 mg QD STR EVG/c/FTC/TAF placebo Randomización 2 : 1 Doble ciego > 18añoss ARV-naïve HIV RNA > 5,000 c/mL CD4 > 50/mm 3 eGFR > 70 mL/min *Randomización estratificada por HIV RNA ( 100,000 c/mL) en el screening Estudio : EVG/c/FTC/TAF QD vs EVG/c/FTC/TDF QD (Fase 2) N =58 N = 112 S24S48

 Características basales –Carga viral basal (mediana): 4.6 log 10 c/mL (21% > 100,000 c/mL), mediana de CD4: 391 c/mm 3 (15% > 200/mm 3 )  Principales resultados –Discontinuación por eventos adversos a S48: 4 en rama TAF vs 0 en rama TDF –HIV RNA < 50 c/mL a S24: 87.5% E/c/F/TAF vs 89.7% E/c/F/TDF –3 pacientes en cada rama alcanzaron criterios para testeo de resistencia (fallo virológico [2 cargas virales consecutivas > 50 c/mL] con HIV RNA > 400 c/mL). El genotipo se efectuó en la muestra confirmatoria E/c/F/TAF: no se detecto resistencia E/c/F/TDF: 2 pacientes desarrollaron resistencia, 1 a INTR, 1 a INSTI + INTR –Subestudio PK: la exposición plasmática de TFV fue 91% menor con E/c/F/TAF que con E/c/F/TDF, medida por AUC tau. A la inversa, los niveles intracelulares de TFV-DP en PBMC fueron 5.3-veces mayores con E/c/F/TAF Sax PE. JAIDS 2014;67: /TAF Fase 2 Estudio : EVG/c/FTC/TAF QD vs EVG/c/FTC/TDF QD (Fase 2)

 Seguridad –Significativo menor cambio en la rama E/c/F/TAF en DMO* en la cadera (-0.62% vs -2.39%, p < 0.001) y columna lumbar (-1.0% vs -3.37%, p < 0.001) a S48, también significativos a semana 24 –En la rama E/c/F/TAF, 32% de los pacientes no presentaron reducción en DMO en cadera vs 7% en la rama E/c/F/TDF (p < 0.001) –Mediana de cambios en el eGFR** por Cockcroft-Gault= -5.5 mL/min para E/c/F/TAF vs mL/min para E/c/F/TDF (p = 0.041) –Proteinuria renal tubular (proteína urinaria ligando de retinol; razón proteína/creatinina y  -2 microglobulina/creatinina) fue significativamente menor en pacientes que recibieron E/c/F/TAF: no hubo casos de tubulopatía proximal –Eventos adversos grado 3-4 : 9.8% TAF vs 5.2% TDF –Eventos adversos emergentes mas comunes: nausea (21% vs 12%), diarrea (16% en cada rama) –Mayores elevaciones en lípidos con TAF * DMO: densidad mineral ósea; ** eGFR: Filtrado glomerular estimado Sax PE. JAIDS 2014;67: /TAF Fase 2 Estudio : EVG/c/FTC/TAF QD vs EVG/c/FTC/TDF QD (Fase 2)

E/C/F/TAFE/C/F/TDF Total25%1% LDL-colesterol9%3% Creatinfosfoquinasa6%3% Neutropenia5%2% Amilasa3% Hematuria2%0 Colesterol total2%0 ALT / AST1% / 1%2% / 0 Gamma glutamil transferasa1%12% Leucocitos1%0 Hipofosfatemia1%0 Proteinuria1%0 Glucosa1%2% Triglicéridos1%2%  Anormalidades de laboratorio grado 3 Sax PE. JAIDS 2014;67: /TAF Fase 2 Estudio : EVG/c/FTC/TAF QD vs EVG/c/FTC/TDF QD (Fase 2)

 Resumen de resultados a semana 48 –En este estudio de fase 2, randomizado, pacientes adultos HIV-positivos, naïve recibieron DFCs de E/c/F/TAF o E/c/F/TDF. Ambas dosis fijas combinadas (DFCs) demostraron altas y comparables tasas de supresión virológica a las 48 semanas de terapia –Ambos regímenes fueron bien tolerados, con pocas discontinuaciones debidas a eventos adversos. Las náuseas ocurrieron mas frecuentemente con E/c/F/TAF –Las concentraciones plasmáticas de TFV fueron substancialmente (91%) mas bajas con E/c/F/TAF que con E/c/ F/TDF, y el régimen TAF liberó 5.3 veces el metabolito intracelular, fisiológicamente activo TFV-DP, a PBMC, lo que podría trasladarlo en menor toxicidad y/o mejor control virológico –Significativa menor reducción en DMO a semana 48 con E/c/F/TAF que con E/c/F/TDF –Las razones RBP/creatinina y beta-2 microglobulina/creatinina en orina fueron significativamente mas bajas en la rama E/c/F/TAF, lo que sugiere que TAF tiene un efecto menor que TDF sobre las células del túbulo proximal renal. Sax PE. JAIDS 2014;67: /TAF Fase 2 Estudio : EVG/c/FTC/TAF QD vs EVG/c/FTC/TDF QD (Fase 2)