“ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: DIFERENTES OPCIONES EN LA ERA DE LA TERAPIA BIOLÓGICA” FISIOPATOLOGÍA DRA. GISELA ROMERO S. 12 MARZO 2010

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL OBJETIVOS IDENTIFICAR LOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS EN COLITIS ULCERATIVA Y ENFERMEDAD DE CROHN RECONOCER LOS FACTORES DE RIESGO PARA DISPLASIA-CANCER

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL EPIDEMIOLOGIA INCIDENCIA/PREVALENCIA MAYOR EN EL NORTE EUROPA Y NORTEAMERICA EC: 4-5 CASOS/100.000 H/AÑO CU:6,5-8 CASOS/100.000 H/AÑO AUMENTO EN EL SUR DE EUROPA SEXO: FRECUENCIA SIMILAR PARA EC Y MAYOR EN LA MUJER PARA CU. EDAD: CURVA BIMODAL (15-30 A) Y (55-80 A) ESPERANZA DE VIDA NORMAL

ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: I. FACTORES GENETICOS GEN: NAD 2 (CARD 15) EN MACROFAGOS RECEPTOR PARA 1PS BACTERIANOS   NF – KB PARIENTES DE 1° GRADO = 4 – 20 VECES RIESGO.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FISIOPATOLOGÍA DE LA EII

INTERACCIÓN MICRORG-HUESPED

ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA: II. PRECIPITANTES AMBIENTALES AINES APENDICECTOMIA TEMPRANA HABITO TABAQUICO FLORA LUMINAL

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL GENETICA: GENES HLA CLASE II CROHN: DR1/DQW5 DRB3* 0301 C.U: HLA – DR2 MARCADORES SUBCLINICOS: pANCA

INFLAMATORIA INTESTINAL ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS 1.-Infección persistente 2.-Defectos en la barrera mucosa o restitución epitelial. 3.-Respuesta inmune anormal a las proteinas nativas.

1.-INFECCIÓN PERSISTENTE Crohn: Mycobacterium paratuberculosis, Listeria, Sarampion Colitis ulcerativa (Alteraciones funcionales de las bacterias luminales ) E. Coli productora de toxinas E. Coli Enteroadherente Bacteroides y Enterobacterias (Mucoliticos) Bacterias reductoras de sulfato

INFLUENCIA DE LAS BACTERIAS ANAEROBICAS INTESTINALES EN EL METABOLISMO DE LAS CÉLULAS EPITELIALES COLONICAS CARBOHIDRATOS NO ABSORBIBLES Sulfuro Hidrogeno H S Anaerobios 2 Reductores sulfato Acidos Grasos Cadenas Cortas Butirato>propionato>acetato

PRODUCCIÓN FECAL DE SULFURO DE HIDROGENO EN PACIENTES CON COLITIS ULCERATIVA Controles Colitis Ulcerativa 0,018 0,086* 0,044 0,180** H2S ( 5 Horas ) H2S ( 24 Horas ) P=0,04 * P=0,003** vs controles J. Levine, et al., GASTRO 110:A949 ; 1996

2.-DEFECTOS BARRERA MUCOSA/RESTITUCIÓN EPITELIAL Moco anormal Disfunción uniones estrechas Deficiencia en el factor intestinal “trefoil”. Restitución epitelial defectuosa (TGF- dependiente)

3.-RESPUESTA INMUNE ALTERADA FRENTE A ANTIGENOS NATIVOS CROHN: Bacterias anaerobias COLITIS ULCERATIVA: Bacterias luminales Autoantigenos ? (Tropomiosina 5, Histona H1)

CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: LEVE. LEVE DIARREA: MENOR DE CUATRO MOVIMIENTOS POR DÍA, CON SANGRE EN POCA CANTIDAD. NO FIEBRE. NO TAQUICARDIA. ANEMIA LEVE. V.S.G: MENOR DE 30 mm/H. MODERADAMENTE SEVERA. INTERMEDIO ENTRE LEVE Y SEVERA.

CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CLASIFICACION DE TRUELOVE AND WITTS PARA COLITIS ULCERATIVA: CLASIFICACIÓN DE LA SEVERIDAD: SEVERA. DIARREA: SEIS O MAS MOVIMIENTOS INTESTINALES AL DÍA, CON SANGRE. FIEBRE: TEMPERATURA PROMEDIO DE 37.5 °C. ANEMIA: HEMOGLOBINA DE 7.5 g/dL. O MENOS V.S.G: MAYOR DE 30 mm/h. TAQUICARDIA: F.C. MAYOR DE 90 LATIDOS/MIN.

DIAGNOSTICO NO INVASIVO DE EII RIESGO DE CANCER CR EN COLITIS ULCERATIVA (METAANALISIS) DIAGNOSTICO NO INVASIVO DE EII PCR: ↑ CROHN VISCOSIDAD PLASMATICA: ↑ EII CALPROTECTINA: ↑ EII pANCA: ↑ CU ASCA: ↑ CROHN VOLATILES FECALES MUTACIONES GENETICAS ALEX J. DI MAMBRO , ANA TERLEVICH, CHRISPROBERT. CLINICAL DILEMMAS IN IBD 2007

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA Y CANCER INCIDENCIA DE CANCER COLORECTAL: 5.5 – 13% ↑ RIESGO A LOS 8 – 10 AÑOS. ↑ 0.5 % ANUAL: 10 – 20 AÑOS. ↑ 1.% ANUAL: 20 – 30 AÑOS. ↑ 1.5% ANUAL: > 30 AÑOS. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA  INCIDENCIA C.C.R Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001. Greenson Semin. Diagn. Pathol 2002

RISK OF COLORECTAL CANCER ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL RISK OF COLORECTAL CANCER Ulcerative colitis Control

SECUENCIA DISPLASIA - CANCER ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLITIS ULCERATIVA Y CANCER SECUENCIA DISPLASIA - CANCER MUTACIONES P53 MAS COMUNES ASOCIADOS A MSI FACTORES GENETICOS, AMBIENTALES E INMUNOLOGICOS.

DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL DISPLASIA DE BAJO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA DE ALTO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL DISPLASIA DE ALTO GRADO EN COLITIS ULCERATIVA

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA Cancér vegetante en ciego ( colon derecho) Pólipo pediculado en colon transverso del mismo paciente. AJG Vol 98, No. 9, 2003.

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA AJG Vol 98, No. 9, 2003.

DISPLASIA Y CCR EN COLITIS ULCERATIVA AJG Vol 98, No. 9, 2003.

MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL MARCADORES PARA COMPLEMENTAR DISPLASIA: ANEUPLOIDIAS A MAYOR ANEUPLOIDIAS > DISPLASIA ANORMALIDADES GENETICAS p 53 Ca-19-9 TAG-72 Ki-ras Ca 50 APC lectina en epitelio CEA p16-p27 Provenzale. J. Clin. Gastroenterology 2001. Greenson. Semin.Diag. Pathol 2002.

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE CANCER EN COLITIS ULCERATIVA IMPORTANCIA 1. EXTENSION DE LA ENFERMEDAD ++++ 2. DURACION 3. PRESENCIA DE CEP +++ 4. EDAD DE ESTABLECIMIENTO ++ 5. PRESENCIA DE ESTRICTURAS 6. LOCALIZACION GEOGRAFICA + 7. SEVERIDAD DE LA INFLAMACION 8. TRATAMIENTO CON AMINOSALISILATOS Y SUPLEMENTOS (ACIDO FOLICO) 9. HISTORIA FAMILIAR DE CCR

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA CEP + CU (10 AÑOS): RIESGO CCR: 9% CEP + CU (20 AÑOS): RIESGO CCR: 31% CEP + CU (25 AÑOS): RIESGO CCR 50% Jayne et al. Am. Journal of Gastroenterology 2000

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ENFERMEDAD DE CROHN

ENFERMEDAD DE CROHN

CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

CITOKINAS Y ENFERMEDAD DE CROHN

ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN: ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ENDOSCOPIA EN ENFERMEDAD DE CROHN: INDICACIONES: DIAGNOSTICO TEMPRANO. EXTENSION Y PRESENCIA DE COMPLICACIONES. ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD. EFECTIVIDAD DE TERAPIA MEDICA. EVALUAR RECURRENCIA POST-OPERATORIA. DILATAR ESTRICTURAS.

ENFERMEDAD DE CROHN FACTORES GENÉTICOS Asociación con otros desórdenes genéticos: Albinismo Espondilitis Anquilosante Síndrome de Turner Fibrosis Quística

ENFERMEDAD DE CROHN FACTORES GENÉTICOS Asociación con ciertos HLA haplotipos HLA-B27 HLA-A2 HLA-DR4

ENFERMEDAD DE CROHN SISTEMA INMUNOLÓGICO Antígenos HLA Clase II pueden ser el iniciador de la respuesta inmune

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL VIDEO CÁPSULA ENDOSCÓPICA ENFERMEDAD DE CROHN VIDEO CÁPSULA ENDOSCÓPICA Gary C. Chen and Simon K. Lo Challenges in Inflammatory bowel disease 2006

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AREAS DE ESTENOSIS EN COLON

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL FÍSTULAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN RESPUESTA SATISFACTORIA CON FACTOR ESTIMULANTE DE GRANULOCITOS DE COLON ( FILGRASTIM ) DAVID VAUGHAN AND BRENDAN DRUMM. NEW ENGL J OF MED 1999

ANTICUERPOS ANTI – TNF: INFLIXIMAB ADALIMUMAB CERTOLIZUMAB PEGOL ENFERMEDAD DE CROHN TERAPIA BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI – TNF: INFLIXIMAB ADALIMUMAB CERTOLIZUMAB PEGOL NATALIZUMAB

INFLIXIMAB ENFERMEDAD DE CROHN ANTICUERPO MONOCLONAL IgG 1 ESTUDIOS : ACT I Y ACT II

MUCHAS GRACIAS