Unidades Centinelas Tratamiento de infección crónica por Hepatitis C en Grupos Especiales Fernando Cairo Unidad de Trasplante Hepático Hospital Británico de Buenos Aires

 Coinfectados con HBV y HIV  Cirrosis hepática compensada (y descompensada previo al trasplante)  Trasplante hepático  Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis  Hepatitis aguda C

Coinfección Hepatitis C y B

Coinfección por los Virus HCV-HBV  Lesiones histológicas mas severas con una progresión acelerada a cirrosis  Mayor riesgo de hepatocarcinoma  Menor respuesta terapéutica De que depende la decisión a que virus tratar Fenómeno de interferencia viral  habitualmente un virus predomina sobre el otro (suele ser el HCV) Para determinar el virus dominante debemos solicitar la carga viral de ambos virus

Coinfección Hepatitis C y HIV

Tratamiento en la Coinfección HCV-HIV El control de la infección HIV con el HAART:  Marcado incremento en la sobrevida (reducción en el numero y severidad de enfermedades oportunistas)  Mayor mortalidad vinculada a la enfermedad hepática por HCV:  la progresión es > del doble en comparación a los no infectados (rápido desarrollo de cirrosis)  El intervalo de la cirrosis a la descompensación y a la muerte también es menor

Coinfección VIH-VHC Historia Natural Cirrosis 35% Infección VHC VHC crónica (75-100%) Edad mas temprana Carcinoma hepatocelular Descompensación CD4+ (< 200 cel/mmm 3 ) HCV-RNA   Edad > 25 años Consumo ETOH > 50 gr/ día NAFLD   

Pineda et al. Hepatology 2007 Progresión clínica de la enfermedad hepática por HCV en el paciente coinfectado con HIV y tratado con terapia HAART n= 1011 Estudio multicentrico de cohorte Estudio multicentrico de cohorte Mediana de seguimiento: 5.3 años ( ) Mediana de seguimiento: 5.3 años ( ) Factores independientes asociados con descompensación hepática descompensación hepática Edad > a 33 años Sexo femenino Sexo femenino CD4 < a 100 cel/ml CD4 < a 100 cel/ml HIV indetectable en < del 60% del seguimiento HIV indetectable en < del 60% del seguimiento

Factores asociados a la progresión de la fibrosis en la coinfección HCV-HIV 36 años de espectativa de vida Coinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 < 50 gr/día de alcohol 16 años de espectativa de vida Coinfección HCV-HIV < de 200 CD 4 > 50 gr/ día de alcohol Benhamou Y. Hepatology 1999

Cómo podemos evitar la progresión Supresión de la replicación del HIV? (adelantar el HAART) Evitar alcohol, tabaco, marihuana Tratar la insulinoresistencia Tratamiento del HCV  3-17% son tratados Fleming C Clin Infect Dis 2003;Rauch A J Acquir Immune Defic Syndr 2005 Scott J 13 th CROI 2006

Factores de la historia natural que impactan en el tratamiento Mayor hepatotoxicidad por HAART Mayor hepatotoxicidad por HAART Mayor progresión de la Fibrosis Mayor progresión de la Fibrosis Mayor Carga viral del HCV Mayor Carga viral del HCV

Que tratar primero…VIH o VHC? CD4 entre 200 y 350 células/μl con adecuada supresión de la replicación del HIV: EVALUAR a) probabilidad de respuesta, b) tiempo estimado de tratamiento c) gravedad y el riesgo de progresión hepática. CD4 inferior a 200 células/μl: tratar primero la infección por el HIV

Tratamiento Objetivo: RVS Genotipo 1: % Genotipo no 1: % Genotipo/ VHC-RNA CD4+ VIH-RNA ToleranciaDepresión ZidovudinaDidanosinaEstavudina ☼ Peg-IFN  2a / 2b ±RBV ( ) Chung RT. N Engl J Med 2004;351:451-9 Torriani FJ. N Engl J Med 2004;351:438-50

Chung (2004); Torriani FJ. (2004); Laguno M. (2009); Nuñez M (2007); Pineda JA (2007) Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV RVS en genotipo 1: 30%

Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV Perrone et al. CROI 2004 * p= PEG-RBV (205) IFN-RBV (207) Genotipo 1 Genotipo no 1

Manejo del paciente coinfectado VHC/VIH Efectos adversos más frecuentes Síntomas neuropsiquiátricos: % Síndrome pseudogripal : % Alteraciones hematológicas: 3- 40% Inflamación en el sitio de inyección: % (Suspensión de tratamiento por EA : 12-39%)

Part A: no ARV Follow-up PR48 (control) PR SVR Pbo + PR T/PR TVR + PR Follow-up SVR PR Follow-up PR48 (control) PR SVR Pbo + PR T/PR TVR + PR Follow-up SVR PR Part B: ARV (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC) (EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL Triple Terapia: Estudio Randomizado a Doble Ciego y con Placebo Weeks SVR12 1:1 2:1

Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV RVS a las 12 Semanas % n=22n=38

Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV RVS a las 12 Semanas GrupoDobleTriple (TVR) Total45%74% No ARV33%71% EFV EFV/TDF/FTC50%69% ATV/r ATV/r/TDF/FTC50%80%

Parámetro Regimen de ARV Pacientes con Coinfección HIV/HCV Conc Ref (no ARV)Trat/Ref (%) Media (ng/mL)Media (90% IC) C min EFV (56,156) ATV/r131 (77, 222) C avg EFV (64, 146) ATV/r107 (70, 165) C max EFV (72, 143) ATV/r98 (69, 140) Impacto de los Antiretrovirales en los Niveles de Telaprevir EFV = efavirenz; ATV/r = atazanavir/ritonavir

21 Two-arm study, double-blinded for BOC, open-label for PEG2b/RBV –2:1 randomization (experimental: control) –Boceprevir dose 800 mg TID 4-week lead-in with PEG2b/RBV for all patients –PEG-2b 1.5 µg/kg QW; RBV mg/day divided BID Control arm patients with HCV-RNA ≥ LLOQ at TW 24 were offered open-label PEG2b/RBV+BOC via a crossover arm Weeks PEG2b +RBV 4 wk Placebo + PEG2b + RBV 44 wk Boceprevir + PEG2b + RBV 44 wk Follow-up SVR-24 wk Follow-up SVR-24 wk PEG2b +RBV 4 wk Arm 1 Arm 2 Futility Rules Diseño de estudio

Respuesta al Tratamiento con Boceprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV RVS a las 12 Semanas % n=34 n=61

Efectos de terapia ARV sobre BOC Efectos de BOC sobre ARV ARV Change in Ratio of Mean AUC (  ) * Ritonavir 0.81  NA Efavirenz 0.81  1.20 ↔ Tenofovir 1.08  1.05 ↔ Atazanavir/r 0.95  0.67  Lopinavir/r 0.55  0.68  Darunavir/r 0.68  0.57  Ritonavir (with PI)  Interacciones Boceprevir-Antiretrovirales El uso combinado de Boceprevir con inhibidores de proteasas potenciados con ritonavir disminuye significativamente la eficacia del tratamiento ADVERTENCIA DEL FDA

Respuesta a la Triple Terapia en Pacientes con Coinfección HCV-HIV RVS a las 12 Semanas % Doble TVRBOC Dieterich y colSulkowski y col

Efectos Adversos de Especial Interés TVR n=38 PR n=22 BOC n=61 PR n=34 Rash Lev/Mod34%23%NA DisgeusiaNANA28%15% Anemia18% 41%26% Uso de EPO8%5%36%21% Transfusiones11%5%6% Neutropenia24%23%19%6% EA serios8%0%17%21% Dieterich DT y col; Sulkowsky MS y col

Tratamiento de la Hepatitis C Genotipo 1 con Telaprevir o Boceprevir en pacientes con Coinfección HIV/HCV  Respuesta virológica sostenida (SVR12) significativamente mayor que con PR  No cambios inesperados de la infección por HIV (carga viral, breakthroughs, CD4)  No interacciones farmacológicas significativas con el TVR. El uso combinado de BOC con IP potenciadas por ritonavir no es recomendable  Similar toxicidad que en pacientes monoinfectados con HCV

Cirrosis Compensada por Hepatitis C

Tratamiento de Pacientes con Cirrosis Hepática Compensada  El esquema terapéutico es el mismo  Tienen una menor tasa de respuesta virológica  Aunque la tolerancia es buena requiere frecuentemente ajustes en las dosis por la aparición citopenias (plaquetopenia, leucopenia y anemia)  La descompensación es contraindicación de tratamiento

Respuesta Virológica Sostenida con Diferentes Esquemas en la Cirrosis Compensada Cirrosis Sin Cirrosis RVS (%) Heathcote et al N Engl J Med 2000 Manns et al Lancet 2001 McHutchison et al N Engl J Med 1998

Proporción de Pacientes con Cirrosis en los Ensayos Clínicos de Registro 9.4% 8.1% Boceprevir (n=1060) Telaprevir (n=1264) SPRINT-2 ADVANCE + ILLUMINATE

Respuesta Virológica Sostenida de Acuerdo al Estadio de Fibrosis Bacon y col (2011), Zeuzem y col (2011), Sherman y col (2011) Boceprevir (n=1060)Telaprevir (n=1264) PEG- Riba Los pacientes con fibrosis severa o cirrosis compensada tienen menor respuesta a la triple terapia que aquellos con fibrosis leve

Tratamiento “en la vida real” de Pacientes Cirróticos (Child A) NR o RP con TVR y BOC Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés) Más efectos adversos que en los estudios fase III (9-14%) Efecto AdversoTVR (n=169)BOC (n=138) Serios51%30% Anemia Grado 2 (  10 gr) Grado 3 (  8 gr) Uso de EPO Transfusiones 32% 14%56%19% 28% 6%51%6% Plaquetas  %7% Rash7%1%

Estudio CUPIC. Respuesta Virológica Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés) BOC TVR HCV RNA no detectable Sem 4Sem 8

Cirrosis Descompensada por Hepatitis C

Tratamiento Antiviral de los Pacientes en Lista de Espera DesventajasVentajas La respuesta virológica sostenida pre-trasplante disminuye significativamente el riesgo de recurrencia post-trasplante Riesgo de descompensación de la cirrosis (complicaciones infecciosas) Baja aplicabilidad (severidad de la cirrosis) Pobre tolerancia al interferón y ribavirina

Tratamiento Antiviral Pre-Trasplante EversonForns Número de pacientes12430 Child-Pugh A/B/C45%/36%/19%50%/43%/7% IFN standard  2b1.5 M  3 MU 3 MU/día Ribavirina (mg/día) 600  Tratamiento completo29%37% Suspensión del tratamiento13% Respuesta virológica: Genotipo 1 Genotipo no-1 24% 24% (RVS) 13% 13% (RVS) 50% 50% (RVS) 30% 30% (Tx) 24% 24% (Tx) 60% 60% (Tx) Recurrencia post-trasplante (20%) 3/15 (20%) (33%) 3/9 (33%)

Tratamiento Antiviral Pre-Trasplante Tratamiento Seguimiento TH PEG-Riba Dosis progresivas (Everson) 6-12 meses 6 meses HCV RNA negativo 80% 67%  Gen 1: 13%  Gen no-1: 50%RVS  Gen 1: 24%  Gen no-1: 60% RV Tratamiento Seguimiento PEG-Riba Dosis completas (Forns) TH 3-4 meses6 meses

Tratamiento Antiviral pre Trasplante 94 pacientes con CPT clase A o B (score ≤9) y MELD ≤14 tratados con dosis full de PEG- Ribavirina, recuperados desde su ultima descompensacion. (34%) SVR in 33 (34%) 16% Genotipo 1 o 4: 16% 57% Genotipo 2 o 3: 57% Iacobellis A et al (2009) Solo 9 pacientes (10%) fueron enlistados for OLT y 56 (60%) tolero la dosis full y la duración total del tratamiento

Terapia Antiviral pre Trasplante Iacobellis A et al (2009) Predictores de SVR  Genotipo 2 y 3  CV ≤600,000 IU  RVR  EVR  Full-dosis Univariado  Genotipo 2 y 3 (4.2)  EVR (25.5)  Full-dosis (9.1) Multivariado (OR) PPVNPV RVR71%85% EVR59%97.5%

Terapia pre trasplante aumenta el Riesgo de Sufrir Infecciones Bacterianas 51 pacientes con cirrosis descompensada por VCH tratados con PEG-Ribavirina y 51 controles macheados por edad, CTP and MELD Carrion JA et al (2009) ControlesTratadosp Descompensacion9 (18%)11 (22%0.62 Infeccion Bacteriana3 (6%) 12 (25%) 0.01 Episodio de Infeccion319<0.001 Shock septico0 5 (10%) 0.05 Muerte pre trasplante1 (2%)4 (8%)0.06

Tratamiento Antiviral Pre Trasplante Predictores de Infección Bacteriana  Función hepatica (CTP, MELD)  G.B  Terapia Antiviral Univariado  CTP clase (B and C)  Terapia Antiviral Multivariado (OR) Carrion JA et al (2009) El tratamiento profiláctico con Norfloxacina reduce la incidencia de PBE y Bacteriemia (p=0.012)

 La mayoría NR previos al IFN  Pobre tolerancia al tratamiento  Efectos adversos serios (infecciones) Tratamiento Antiviral Pre-Trasplante Una Población Difícil de Tratar Infecciones Bacterianas Probability of bacterial infections ,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 P <0,01 Child B-C(n=57) Child A (n=45) Time (days) Infecciones Bacterianas

Trasplante Hepático por Hepatitis C

Años de Infección Post-trasplante: 0.3/año ( ) Pre-trasplante: 0.2/año ( )  años en no trasplantados  9-12 años en trasplantados Intervalo de la infección a la cirrosis Progresíon de la Fibrosis en Pacientes Trasplantados y no Trasplantados p< Estadío Histológico Berenguer M y col (2000)

Riesgo de Descompensación de la Cirrosis del Injerto por HCV Años Post-Cirrosis Trasplantados No trasplantados Berenguer M y col (2000); Fattovitch R y col (1997) Descompensación (%)

Recurrencia universal de la infección por HCV Fibrogénesis acelerada Descompensación acelerada de la cirrosis Disminución de la sobrevida (injerto y paciente) Historia Natural de la Hepatitis C Post-Tx Hepatitis del injerto en el % de los pacientes

Sobrevida de Pacientes y del Injerto en Trasplantados HCV-Negativos y Positivos Forman L y col (2002) % p< Paciente Injerto 1 Año3 Años5 Años

Recurrencia universal de la infección por HCV Fibrogénesis acelerada Disminución de la sobrevida (injerto y paciente) Incremento del número de retrasplantes Historia Natural de la Hepatitis C Post-Tx Hepatitis del injerto en el % de los pacientes Descompensación acelerada de la cirrosis

Indicaciones de Retrasplante Watt K y col (2003) Pacientes (UNOS) (42% HCV+) Año %

Tratamiento de la Recurrencia Crónica IFNIFN-RIBPEG-RIB IFN-RIB  RIB PEG /16514/87119/573155/496 % 4% 16% 21% 31% Respuesta Virológica Sostenida

IFNIFN-RIBPEG-RIB % 56% 81% Disminución de las Dosis Tratamiento de la Recurrencia Crónica Tolerancia

IFNIFN-RIBPEG-RIB % %23%25% Suspensión del Tratamiento Tratamiento de la Recurrencia Crónica Tolerancia

genotipo 1  La mayoría infectados con genotipo 1 severa  Enfermedad más severa que en no trasplantados (estadío de fibrosis) insuficiencia renal  Mayor frecuencia de insuficiencia renal (mayor riesgo de anemia por ribavirina) inmunosupresión  La inmunosupresión limita los efectos antivirales del interferón citopenias  Mayor frecuencia de efectos adversos, especialmente citopenias La Pobre Respuesta al Tratamiento Antiviral Post-Trasplante no Sorprende

¿Por qué tratar?  En pacientes con recurrencia de hepatitis C la respuesta virológica sostenida es duradera Abdelmadek y col (2005)Bizollon T y col (2005) 29/2932/34 %

¿Por qué tratar?  La respuesta virológica sostenida se asocia a mejoría histológica significativa Bizollon T y col (2005) % InflamaciónFibrosis p<0.001

Los regímenes de tratamiento con interferón son menos efectivos y mas tóxicos en trasplantados que en los huéspedes inmunocompetentes El tratamiento antiviral post-trasplante no debe ser indicado en forma indiscriminada La decisión de tratar debe balancear la toxicidad asociada al interferón y ribavirina con el riesgo de progresión de la hepatitis C ¿A quién tratar?

Interacción Entre los Inhibidores de Proteasas y los Inhibidores de la Calcineurina El telaprevir es sustrato y un potente inhibidor del CYP P-450 3A4 vía por la cual se metabolizan la CsA y el Tac (y otras 150 drogas) La CsA y el Tac son también sustratos de la glicoproteína-p que es inhibida o saturada por el telaprevir

Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en Voluntarios Sanos Garg v y col (Hepatology, 2011) CsA: 100 mg Tac: 2 mg DIA 1 Período 1 Washout  8 días PK TVR 750 mg c/8 hs DIA 1 CsA (10 mg) Tac ( 0.5 mg) Período 2 DIA 8 PK

Tacrolimus Tacrolimus + Telaprevir (day 8) Nominal Time (h) TAC Mean Blood Concentration Cyclosporine A Cyclosporine A + Telaprevir (day 1) Cyclosporine A + Telaprevir (day 8) Nominal Time (h) CsA Mean Blood Concentration Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en Voluntarios Sanos Vida Media: 12 hs  42 hsVida Media: 41 hs  196 hs Exposición:  4.6 veces Exposición:  70 veces Se requieren varios días para normalizar el CYP-450 3A

Interacción entre el Boceprevir y los Inhibidores de la Calcineurina EG Hulskotte y con (2011) Dósis única de CsA (n=10) o Tac (n=12) en voluntarios sanos que recibieron múltiples dosis de boceprevir TACROLIMUS AUC x 17 y C max x 9.9 CICLOSPORINA A AUC x 2.6 y C max x 2.0

Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepático Coilly A y col (EASL 2012, ILTS 2012) 28 pacientes de 5 centros de Francia de los cuales 17 recibieron BOC y 11 TVR (lead-in en 5)  Intervalo post-Tx de 124 (BOC) y 82 meses (TVR) (29%)  F  3 en 15 (54%) y hepatitis colestásica en 8 (29%)  Coinfección con HIV en 4 (14%) y con HBV en 4 (14%)  PEG/Rib pre-Tx en 16 (57%) y post-Tx en 11 (39%)  HCV RNA de 7.0  0.8 (BOC) y 7.1  1.0 (TVR)  Genotipo 1a en 15 (54%) y 1b en 13  IL28 CC en 7 (25%) PEG  -2A en 15 y  -2B en 13

Respuesta Virológica Coilly A y col (EASL 2012) % p=NS HCV RNA no detectable

Efectos Adversos Coilly A y col (EASL 2012) Efecto Boceprevir (n=17) Telaprevir (n=11) Anemia (<10 gr/dL)** 12 (71%) 6 (55%) Neutropenia42 Rash11 Infecciones22 Muerte01 ** EPO en el 93% y transfusiones en 4 (14%)

Suspensión de los Inhibidores de Proteasas y Ajuste de las Dosis de CsA y Tac Coilly A y col (EASL 2012) Boceprevir (n=17) Telaprevir (n=11) Suspensión de los IP NRToxicidad Escape virológico 6 (35%) (36%) 022  Dosis de CsA X 1.3 X 4  Dosis de Tac X 5 X 35

Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepático Mantry PS y col (HEP DART 2011) 7 pacientes tratados con telaprevir (PEG  -2A en 5 y  -2B en 2)  4 RVR y eRVR  2 HCV RNA (-) días 33 y 34 con cEVR  1 NR (semana 8)  Suspensión 6 de los 7 pacientes tratados desarrollaron anemia severa que requirió transfusiones

Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepático Paciente Dosis de TacNivel de Tac PrePostPrePost 13 mg/día sem 0.5 mg/sem mg/día sem 1 mg/sem mg/día sem 0.5 mg/sem mg/día sem 0.5 mg/sem mg/día sem 0.5 mg/sem mg/día sem 0.5 mg/sem mg/día sem 1 mg/sem Mantry PS y col (HEP DART 2011)

Pacientes en Hemodiálisis Infectados por Hepatitis C

País Prevalencia de anti-HCV Autor Holanda3.4%Schneeberger Italia22.5%Lombardi USA22.3%Fabrizi Francia16.3Salama Argentina 51% (1993/94) 18-24% (actual) Camps Padrone Valtuille Prevalencia de HCV en Hemodiálisis

Tratamiento Antiviral en el Contexto de Insuficiencia Renal Terminal (HD)  Interferón monoterapia (IFN Pegilado) durante 48 semanas independientemente del genotipo  Ribavirina está contraindicada (mayor riesgo de anemia hemolítica), clearance menor 50%.  La tolerancia al tratamiento con IFN es menor (tasa de suspensión 25-30%)  El tratamiento está contraindicado luego del trasplante renal (rechazo del injerto)

Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento Antiviral en CLD RVS (%) Covic. J Nephrol 2006 Dienstag. Gastroenterology 2006

Hepatitis Aguda por Hepatitis C

Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento en Hepatitis Aguda HCV RVS (%) Viladomiu et al Hepatology 1992 Jaeckel et al N Engl J Med 2001 Santantonio et al J Hepatol 2005

 Si usamos IFN común  -2a o 2b: Regímenes de inducción  5 MU/día (4 Semanas) 5 MU/3x Sem. (20 Semanas) 5 MU/3x Sem. (20 Semanas)  Si usamos PEGIFN  -2a o 2b : 180  g o 1,5  g/Kg por Semana (24 Semanas) 180  g o 1,5  g/Kg por Semana (24 Semanas) No es necesario combinar con Ribavirina Cuales Serían los esquemas Recomendados

Resolución Espontánea de la Hepatitis Aguda HCV Primeras 12 semanas Mujeres Jóvenes (<30 años) Sintomáticas (Ictericia) Genotipo No-1 Carga viral baja Resolución Espontánea (23% grupo global) - Sintomáticos 52% - Asintomáticos 0%