Índice pronóstico clínico de supervivencia global en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal Aleydis Pisa1, Mariona Calvo1, Xavier Pérez2, Mercedes Poveda1, Virginia Arrazubi1, Mercedes Martínez1, Gemma Soler1, Sebastiano Biondo3, Ramon Salazar1, Josep Ramon Germà1 1 Servicio de Oncologia Médica, Institut Català d’Oncologia, 2 Unidad de Investigación Clínica, Institut Català d’Oncologia, 3 Servicio de Cirugía General, Hospital Universitari de Bellvige

Introducción La carcinomatosis peritoneal es una complicación de mal pronóstico del cáncer colorrectal. Series tratadas con QT Chu et al (1989) 6m Sadegui (2000) 5,2m Jayne (2002) 7m Fase II Cirugía Peritoneal + QTIP SG 12 – 34 meses Fase III Cirugía Peritoneal + QTIP Verwaal (2003) 22,3 vs 12,6 Elias (1995) Cierre precoz La selección de pacientes candidatos a Cirugía Radical del Peritoneo +/- QTIP se basa en los hallazgos de laparotomía. ? Índices pronóstico quirúrgicos Lyon Peritoneal Cancer Index (Sugarbaker) PCI simplificado holandés Completness of Cytoreduction Score (CCR) Índice pronóstico clínico La carcinomatosis peritoneal es una complicación frecuente y de mal pronóstico de la CP. Los estudios publicados muestran una variabilidad en los resultados de SG en función del tratamiento indicado. Las series de pacientes tratados con QT paliativa exclusiva basada en 5FU obtienen una SG de 5-7 meses. Con la intención de mejorar estos datos, en la última década se ha introducido el tratamiento quirúgico basado en la Cirugia de Peritoneo Radical en combinación con QTIP con diferentes esquemas. Los resultados de SG obtenidos en los estudios fase II son de 12-34 meses. En cuanto a los estudios fase III únicamente logró cerrar con éxito el estudio de Verwaal que randomizaba los pacientes a CPR+QTIPHT+QT vs CPpal+QT obteniendo una mejoría en la SG estadísticamente significativa. El estudio francés de Elias que comparaba la CRP+QTIP vs CPR exclusiva se cerró por dificultades en el reclutamiento. El estudio de Maheme trató pacientes con CPR+QTIP y comparó los resultados de SG con un grupo control de pacientes tratados con QT sistémica. La selección de pacientes candidatos a cirugía radical del peritoneo +/- QTIP se basa en hallazgos quirúrgicos en el momento de la laparotomía. Existen índices pronóstico quirúrgicos que determinan la probabilidad de obtener una resección completa quirúrgica con diferencias en la supervivencia global de estos pacientes. Se basan en la división de la cavidad peritoneal en múltiples áreas y asignan un valor numérico a cada zona en función del grado de afectación peritoneal. Sin embargo, no existen índices pronósticos clínicos. La intención de este estudio es determinar factores pronósticos clínicos que nos permitan estratificar por grupos de riesgo los pacientes candidatos a tratamientos complejos de la carcinomatosis peritoneal como la Cirugía Peritoneal Radical y la QTIP. La intención de este estudio es determinar factores pronóstico clínicos que nos permitan estratificar por grupos de riesgo los pacientes candidatos a tratamientos complejos de la carcinomatosis peritoneal.

Carcinomatosis peritoneal Material y métodos Serie consecutiva de 2717 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal (1995 – 2005) tratados en los servicios de Oncología Médica (ICO – Duran i Reynals) y Cirugía General (HUB) Objetivos del estudio Análisis descriptivo de la serie de pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal. Análisis de factores pronósticos de supervivencia global. Desarrollar un modelo clínico predictivo de supervivencia global. N = 226 Carcinomatosis peritoneal Análisis estadístico Análisis univariado de SG – Método de Log-Rank Análisis multivariado de SG – Método de Cox. Modelo clínico predictivo de SG a partir de los resultados de HZ del análisis multivariado. Disponemos de una serie consecutiva de 2717 pacientes diagnosticados y tratados en nuestra institución de cáncer colorrectal en cualquier estadio entre 1995 y 2005. Se excluyeron los adenocarcinomas apendiculares. Se seleccionaron los casos diagnosticados de CP durante este periodo obteniento 226 pacientes. Los objetivos del estudio son: Hacer un análisis descriptivo de la serie de pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal. Analizar los factores pronósticos de supervivencia global. Y desarrollar un modelo clínico predictivo de supervivencia global El análisis estadístico __________

Resultados – Descriptiva Descriptiva pacientes Varón / Mujer 121 (53%) / 105 (47%) Edad mediana 65 (23-96) Edad <75 176 (78%) >=75 50 (22%) PS 0-2 138 (77%) 3-4 42 (23%) Presentación clínica Localización M1 Localización primario Recto 37 (16%) Otros 189 (84%) Clínica oclusiva (N=212) Sí 95 (45%) No 117 (55%) Presentación CP Sincrónica 179 (79%) Metacrónica 47 (21%) E. I-II 25% E. III 59% E. IV 15%

Resultados – Descriptiva Cirugía N0 N1 N2 T1 1 1% T2 T3 16 21 40 53% T4 5 41 46% 14% 30% 56% Cirugía radical del tumor primario Sí 149 (66%) No 77 (34%) Cirugía paliativa de la CP 40 (18%) 186 (82%) Anatomía patológica Histología Adenocarcinoma 218 (96%) Anillo de sello 8 (4%) Grado histológico (N=152) 1 24 (16%) 2 79 (52%) 3 49 (32%) Invasión Vascular (N=108) Sí 78 (72%) No 30 (28%) Dos terceras partes de los pacientes fueron intervenidos radicalmente del tumor primario. Se analizaron los datos de los enfermos intervenidos del tumor primario en cuanto al grado de invasión tumoral de la pared intestinal y la afectación ganglionar, la T y la N. Solamente 1 paciente fue valorado como T1. Los T3 y T4 fueron del 50% aproximadamente. Más del 50% de los pacientes presentaban 4 o más ganglios afectados y sólo un 14% fueron N0. 40 pacientes, un 18%, fueron tratados mediante cirugía peritoneal paliativa. Se consideró cirugía peritoneal paliativa la realización de exéresis peritoneal no reglada, la realización de by-pass intestinal y la realización de ostomías de descarga. El 52% de los pacientes recibió QT paliativa según protocolos asistenciales vigentes en el momento del tratmiento o bién dentro de ensayos clínicos. El 29% de los pacientes que recibieron QT, fueron tratados con 2 líneas, mientras que el 19% recibió 3 o más líneas de tratamiento. El fármaco más utilizado en 1a línea fue el 5FU en monoterapia o en combinación con LV. En segundo lugar se utilizó el irinotecan en combinación con 5FU y posteriormente el oxaliplatino. Destacar que ningún paciente recibió nuevas moléculas en primera línea. El uso de estos fármacos se incrementa en la segunda y tercera líneas.

Resultados – Descriptiva Imagen radiológica – TAC Imagen radiológica (N=145) Engrosamiento peritoneal 93 (64%) Implantes masivos 7 (5%) No imágenes 45 (31%) Ascitis (N=148) Sí 23 (16%) No 125 (84%) Cualquier imagen (N=148) 104 (70%) 44 (30%) Quimioterapia El 52 % recibió QT paliativa según protocolo o dentro de EC. En referencia a la presentación clínica, en el 16% de los casos el tumor primario era de origen rectal. Los pacientes debutaron con clínica oclusiva intestinal en el 45% de los casos. 179 casos debutaron con enfermedad metastática peritoneal, mientras que en el 21% de los casos el desarrollo de la CP fue posterior al diagnóstico inicial de cáncer colorrectal. La distribución por estadios en el momento del diagnóstico inicial fue: estadio I-II 5%, estadio III 12%, y estadio IV 83%. El análisis de la localización de las M1 en el momento del diagnóstico de la CP mostró que en un 37% de los casos, la CP era la única localización M1. En un 40% de los casos existían M1 hepáticas, siendo éstas la única localización junto con la CP en el 35% de los casos. 1 línea 65 (55%) 2 líneas 30 (25%) > 2 líneas 23 (20%)

Resultados – Supervivencia Mediana SG: 10,6 meses (7,6-13,6) Mediana seguimiento: 8,4 meses (0-76,3) Variable SG HR IC P pT 1-3 16,9 1 0,7-1,6 0,859 4 14,7 1,1 pN 0-1 24,0 1,3-3,1 <0,001 2 12,4 2,1 Grado 1-2 15,5 1,2-2,6 0,005 3 5,3 1,7 Inv. Vasc. Sí 1,6 0,9-2,7 0,071 No 20,3 Imagen radiológica 8,0 1,9 1,2-2,8 0,004 Variable SG HR IC P Edad <75 12,4 1 1,2-2,7 0,003 ≥75 5,9 1,8 PS 0-2 15,2 4,7-12,2 <0,001 3-4 1,5 7,6 Variable SG HR IC P Tm. Primario Recto - ciego 6,3 1,4 1,1-1,9 0,044 Otros 13,6 1 Presentación Sincrónica 10,4 1,1 0,7-1,7 0,647 Metacrónica 14,0 Clínica oclusiva Sí 10,0 1,3 0,9-1,7 0,142 No 10,5 M1 CP exclusiva 14,7 <0,001 CP + Hep 5,6 2,1 1,4-3,0 CP + Extrahep 18,9 1,0 0,6-1,7 Variable SG HR IC P Cir. T. Primario Sí 15,9 0,3 0,2-0,4 <0,001 No 2,6 1 Cir. CP 19,9 1,3-3,1 0,002 8,7 2,0 QT paliativa 2,7-5,2 2,9 3,7 La supervivencia global mediana de todos los pacientes fue de 10,6 meses con un intervalo de confianza de 7,6 – 13,6 meses. La mediana de seguimiento fue de 8,4 meses. A continuación se muestran los resultados del análisis univariado de supervivencia. Como es lógico, los pacientes más jóvenes y aquellos con mejor PS obtuvieron una SG superior estadísticamente significativa. Los tumores localizados en recto y ciego presentaban una SG menor estadísticamente significativa cuando se comparaban con el resto de localizaciones. Los pacientes con metástasis hepáticas tenían una menor supervivencia estadísticamente significativa. La presentación sincrónica/metacrónica de la CP y la presencia o no de clínca oclusiva en el momento del diagnóstico no fueron factores significativos para SG. El análisis del estado ganglionar de los paciente intervenidos del tumor primario mostró una menor SG estadísticamente significativas en los pacientes con 4 o más ganglios afectados. Así mismo, los tumores de grado 3 preentaban un peor pronóstico. Ni la T ni la presencia de invasión vascular fueron factores predictivos de supervivencia. En cuanto a los estudios radiológicos por TAC, se objetiva una menor supervivencia estadísticamente significativa en los pacientes en que existe imagen radiológica peritoneal y /o ascitis. Los pacientes tratados con cualquier técnica quirúrgica o con quimioterapia paliativa presentaban una supervivencia global estadísticamente superior comparados con los pacientes no tratados.

Resultados – Supervivencia Análisis multivariado Índice Pronóstico Clínico (IPC) IPC = 4,75 PS + 1,76 TAC + 1,79 M1Hep + 1,93 G N HR IC PS (N=226) 0-2 1 2,1-10,7 3-4 4,75 M1 hepáticas (N=226) Sí 1,79 1,1-3,0 No Imagen por TAC (N=148) 1,76 1,0-3,0 Grado histológico (152) 1-2 1,1-3,5 3 1,93 PS 0-2 3-4 1 TAC No imagen Presencia imagen M1Hep No M1 hepáticas M1 hepáticas 1 G 1-2 3 Curva de SG según IPC IPS<2 IPS 2-5 IPS>5 Los factores clínicos que se mantuvieron independientes en el análisis multivariado se supervivencia global fueron el PS, la presencia de M1 hepáticas, la imagen por TAC y el grado histológico. Con estos 4 factores y según la fórmula de______ hemos generado la fórmula siguiente: Índice Pronóstico Clínico. Se da un valor a cada variable según la tabla anexa. Permite estratificar los pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal en 3 grupos con diferencias estadísticamente significativas de supervivencia global: 23, 14 y 3 meses. Mediana SG (meses) HR IPC < 2 23.2 (18.6 – 27.8) 1 IPC 2 – 5 14.5 (6.7 – 22.3) 1,7 (0,9-3,3) IPC > 5 3.2 (1.3 – 5.0) 8,3 (3,9-17,3) P<0,001

Conclusiones Factores clínicos independientes predictivos de una mayor supervivencia global en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal tratados de forma paliativa. PS < 3 Grado < 3 Ausencia imagen TAC Ausencia M1 hepáticas Permiten estratificar los pacientes en 3 subgrupos con diferencias estadísticamente significativas de supervivencia global. Es necesario validar el índice en series independientes. El Índice Pronóstico Clínico permite la estratificación de pacientes seleccionados para tratamientos de la carcinomatosis peritoneal más complejos (Cirugía Peritoneal Radical +/- QTIP) y debería tenerse en cuenta para el diseño de estudios de cirugía peritoneal.