Células Tumorales Circulantes (CTC): Análisis Exploratorio en el Estudio Pivotal (OVA-301) de Trabectedina + Doxorrubicina Liposómica Pegilada (DLP) vs DLP en Pacientes con Cáncer de Ovario en Recaída Andrés Poveda, Stanley B Kaye, José A Arranz, Robert McCormack, Songbai Wang, Erin Broderick, Claudia Lebedinsky, Patrik Zintl, Juan C Tercero, Bradley J Monk

Racional Las CTC han mostrado valor En pacientes con cáncer: Predictivo Pronóstico En pacientes con cáncer: metastático de mama colorrectal de próstata En estudios prospectivos, pacientes con elevación de las CTC en cualquier momento durante el curso del tratamiento, mostraron reducción significativa en PFS y OS.

Trabectedina 1.1 mg/m2 + DLP 30 mg/m2 cada 3 semanas OVA-301: Estudio de fase III comparando Trabectedina + DLP vs. DLP en pacientes con cáncer de ovario avanzado en recaída R A N D O M I Z ACIÓN Cáncer de ovario epitelial avanzado en recaída Un régimen previo Enfermedad medible Sensibles y resistentes a platino DLP 50 mg/m2 cada 4 semanas Trabectedina 1.1 mg/m2 + DLP 30 mg/m2 cada 3 semanas N= 672 pacientes Endpoint primario: PFS (por IRR) Otros endpoints: OS, RR, seguridad, PK, calidad de vida, farmacoeconomía. Estudio traslacional Farmacogenómica Células tumorales circulantes 3

Objetivos En el contexto del estudio OVA-301: Determinar la frecuencia de detección de CTC en pacientes con cáncer de ovario en estadío avanzado en recaída Determinar si existe correlación entre incremento de CTC y PFS - OS en esta población

Material y Métodos CTC aisladas de sangre periférica (10ml) con el sistema CellSearch (Veridex) CTC definidas como: células EpCAM+ citoqueratina+ CD45- tinción nuclear DAPI+ Intervalo de referencia normal para CellSearch: <2 CTC / 7.5 mL sangre Los cocientes de riesgo ajustados para factores pronósticos conocidos se estimaron mediante regresión de Cox

Características Basales (n=216) DLP N=105 Trabectedina + DLP N=111 Raza, n (%) Blanca 103 (98.1) 108 (97.3) Edad, años Mediana Intervalo 59.3 33-87 57.7 29-82 ECOG, n (%) ≥1 63 (60.0) 42 (40.0) 74 (66.7) 37 (33.3) Sensibilidad a platino, n (%) Resistente Sensible 38 (36.2) 67 (63.8) 35 (31.5) 76 (68.5) CA125, n (%) < 2 x LRN ≥ 2 x LRN 13 (12.6) 90 (87.4) 29 (26.1) 82 (73.9) CTC basal (unidad/7.5 mL sangre) (Intervalo 2-566) Percentil 75 Percentil 95 Percentil 99 1 7 82 2 22

Características según CTC Basales Raza, n (%) Blanca 181 (97.8) 30 (96.8) Edad, años (intervalo) Mediana 58.6 (33-87) 57.4 (29-82) ECOG, n (%) ≥1 119 (64.3) 66 (35.7) 18 (58.1) 13 (41.9) Sensibilidad a platinos, n (%) Resistente Sensible 59 (31.9) 126 (68.1) 14 (45.2) 17 (54.8) CA125, n (%) < 2 x LRN ≥ 2 x LRN 39 (21.2) 145 (78.8) 3 (10) 27 (90) CTC < 2 N=185 CTC ≥ 2 N=31 Histología, n (%) Papilar/seroso Otro 136 (73.5) 49 (26.5) 17 (54.8) 14 (45.2) Grado del tumor, n (%) Grado 3 95 (51.4) 90 (48.6) 16 (51.6) 15 (48.4) Número de lesiones, n (%) < 3 ≥ 3 85 (46) 100 (54) 19 (61.3) 12 (38.7) Diámetro de lesiones, n (%) < 5 cm ≥ 5 cm 131 (70.8) 172 (29.2) 21 (67.7) 27 (32.3) Ascitis, n (%) No Si 149 (80.5) 36 (19.5) Taxanos previos, n (%) 29 (15.7) 156 (84.3) 4 (12.9) 27 (87.1)

PFS según CTC Basales p=0.0024 CTC < 2 CTC ≥ 2 Probabilidad de sobrevida p=0.0024 PFS meses CTC < 2 CTC ≥ 2 Número de determinaciones Censurados Fallos 184 42 (22.8) 142 (77.2) 31 5 (16.1) 26 (83.9) PFS, meses Mediana (95%CI) Diferencia 6.6 (5.5-7.5) 3.4 3.2 (1.9-4.6)

HR de Progresión de CTC Basales ajustado por factores de riesgo conocidos (n=214*) Valor de p CTC (≥2 vs. <2) 1.59 0.99-2.55 0.0532 CA125 (≥2 normal vs. <2 normal) 1.09 0.69-1.71 0.7065 Platinos (sensibles vs. resistentes) 0.58 0.42-0.82 0.0018 Raza (otras vs. blanca) 0.95 0.33-2.73 0.9254 Tipo celular (seroso vs. otros) 1.00 0.69-1.43 0.9846 Grado (3 vs. otros) 0.97 0.69-1.36 0.8653 Taxanos previos (si vs. no) 1.58 0.92-2.71 0.0956 ECOG (≥1 vs. 0) 1.51 1.07-2.14 0.0195 Edad (≥65 vs. <65) 1.17 0.82-1.69 0.3907 Diámetro de lesión (≥5 cm vs. <5 cm) 1.06 0.73-1.53 0.7522 Número de lesiones medibles (≥3 vs. <3) 0.78-1.51 0.6165 Ascitis (si vs. no) 1.44 0.95-2.17 0.0853 * 2 de 216 pacientes no presentaban datos completos de todas las covariables para ser incluidos en este análisis

Supervivencia Global según CTC Basales Probabilidad de sobrevida p=0.0017 Supervivencia meses CTC < 2 CTC ≥ 2 Número de determinaciones Censurados Fallos 184 94 (51.1) 90 (48.9) 31 9 (29) 22 (71) OS, meses Mediana (95%CI) Diferencia 20.6 (17.4-25.3) 8.1 12.4 (7.9-16.1)

HR de Muerte según CTC Basales ajustado por factores de riesgo conocidos (n=214*) Valor de p CTC (≥2 vs. <2) 1.44 0.86-2.39 0.1644 CA125 (≥2 normal vs. <2 normal) 1.43 0.78-2.60 0.2437 Platinos (sensibles vs. resistentes) 0.41 0.28-0.62 <0.0001 Raza (otras vs. blanca) 1.26 0.38-4.19 0.7063 Tipo celular (seroso vs. otros) 0.94 0.59-1.51 0.8076 Grado (3 vs. otros) 1.13 0.75-1.69 0.5673 Taxanos previos (si vs. no) 0.91 0.49-1.69 0.7709 ECOG (≥1 vs. 0) 1.48 0.96-2.26 0.0729 Edad (≥65 vs. <65) 1.24 0.80-1.90 0.3345 Diámetro de lesión (≥5 cm vs. <5 cm) 1.68 1.09-2.60 0.0187 Número de lesiones medibles (≥3 vs. <3) 1.03 0.66-1.57 0.8882 Ascitis (si vs. no) 2.14 1.36-3.38 0.0011 * 2 de 216 pacientes no presentaban datos completos de todas las covariables para ser incluidos en este análisis

Análisis Univariante Las regresiones de Cox univariante indicaron que el riesgo de progresión y muerte en pacientes con ≥2 CTC previas al tratamiento aumentaba en: 1.89 (p=0.003) y 2.06 (p=0.003)

Análisis Multivariantes Los siguientes análisis multivariantes: CTC basal CA125 basal Sensibilidad a platino Diámetro mayor de lesión Número de lesiones tumorales Estado funcional ECOG Edad Histología Grado tumoral Taxanos previos mostraron que el riesgo de progresión y muerte en pacientes con valores altos de CTC basales aumentaba en: 1.58 (p=0.058) y 1.54 (p=0.096)

Conclusiones Aunque la detección de CTC en sangre en pacientes con cáncer de ovario recurrente es relativamente baja, CTC ≥ 2 está asociado a reducción de PFS (p=0.053) y OS (p=0.164) Efecto independiente de factores como edad, raza, presencia de ascitis, ECOG, taxanos previos, CA125 basal, tipo y grado de tumor, número y tamaño de lesiones o sensibilidad a platino Junto a otros factores pronósticos conocidos, las CTC puede aportar información pronóstica y predictiva de la eficacia del tratamiento en cáncer de ovario recurrente