VIABILIDAD DE UN REGIMEN AMBULATORIO DE QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL E INTRAVENOSA EN PACIENTES CON ESTADIO III DE CANCER DE OVARIO SOMETIDAS A CIRUGÍA DE CITOREDUCCION OPTIMA: ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACION EN CANCER DE OVARIO(GEICO) A.Oaknin; D. Roda; A. Gonzalez-Martín; J.García-Donas; A. de Juan; A. Redondo; S. Catot; JM del Campo ; X. Perez; A. Poveda. Barcelona, 23 de Octubre del 2009 Congreso de la Sociedad Española de Oncología Médica

1. INTRODUCCION I A pesar de que la mayoría de las pacientes con Cáncer de Ovario Avanzado alcanzan la remisión completa con el tratamiento inicial, mas de la mitad recaen. La cavidad peritoneal es el lugar más frecuente de persistencia y de recurrencia del cáncer de ovario. La elevada concentración de citotóxicos a la que está expuesta la enfermedad peritoneal cuando se administran vía intraperitoneal ha sido el racional para el desarrollo de la Quimioterapia Intraperitoneal (QT IP) en cáncer de ovario1,2. Dedrick RL et al, Cancer Treat Rep 1978; 62(1): 1-11. Howell SB et al; Ann Int Med 1982;97(6);845-51

1. INTRODUCCION II Tres estudios Fase III realizados a partir de 1996 han mostrado un beneficio en Supervivencia Global con la administración de la QT IP3-5 . En Enero del 2006 , tras los resultados favorables del GOG#1725 , el NCI6 anunció la recomendación del empleo de QT IP basada en Platino en mujeres con cáncer de ovario avanzado sometidas a cirugía de citoreducción óptima. La elevada incidencia de toxicidad grado 3, 4 (GOG#172) , ha limitado la administración de la QT IP en la práctica clínica diaria. 3.Alberts et al. N Engl J Med 1996;335:1950-5; 4.Markman M. et al. J Clin Oncol 2001 ; 19 :1001-7; 5. Armstrong D. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43; 6. NCI Issues Clinical Annoucement ,01/04/2006

2. OBJETIVOS El objetivo de este estudio observacional es analizar la toxicidad y demostrar la viabilidad, en la práctica clínica diaria, del tratamiento de QT IP empleando un régimen ambulatorio( modificado respecto al GOG#172) y siguiendo un correcto protocolo de administración.

3.METODOS Criterios de Inclusión: Criterio de Exclusión: Entre Febrero del 2006 y Noviembre del 2008, todas las pacientes que cumplieron criterios de inclusión y fueron tratadas en Centros pertenecientes a GEICO ,con el esquema modificado de QT IP, fueron incluidas en este análisis. Criterios de Inclusión: Pacientes con cáncer epitelial de ovario en Estadio III de la FIGO con citoreducción óptima( enfermedad residual ≤ 1cm). Performance Status 0-2. Función de médula ósea, renal y hepática adecuada. Criterio de Exclusión: Pacientes que precisaron de resección de colon izquierdo para alcanzar la citoreducción ,no fueron elegibles para recibir QT IP.

4. ESQUEMA DE TRATAMIENTO Cada 21 días por seis ciclos CIRUGIA DE CITOREDUCCION D1IV D2IP D8IP IV Paclitaxel 175mg/m2 3h* IP Paclitaxel 60mg/m2 IP Cisplatino 100mg/m2 (opcional 75mg/m2) Protocolo GEICO de Administración del tratamiento *I.V. Paclitaxel 135 mg/m2 en 24 h( GOG#172)

5. ANALISIS 5.1 Análisis Descriptivo: Características demográficas de las pacientes. Momento de colocación y tipo de Catéter empleado. Tiempo transcurrido entre la cirugía y el inicio del tratamiento. Motivos para no iniciar el tratamiento de QT IP. Ciclos de Quimioterapia completados. Motivos para la discontinuación del tratamiento. 5.2 Toxicidad: La toxicidad fue evaluada siguiendo la versión 3.0 de CTCAE del NCI. 5.3 Supervivencia Libre de Progresión (SLP): Se calculó mediante el Método de Kaplan-Meier.

6. RESULTADOS I: PACIENTES Mediana de Edad (rango) 49(36-75)años Estadio FIGO al diagnóstico IIIA IIIB IIIC 1(2) 11(22) 38(76) Histología Seroso-Papilar Endometrioide Células Claras Otros 40(78,4) 4(7,8) 3 (5,9) Enfermedad Macroscópica Residual No Si 43(84) 8 (16)

6. RESULTADOS II: CATETER Momento de Colocación del Catéter Minilaparotomía:12pts En la Cirugía Inicial 34pts(67%) 2º Procedimiento 17pts(33%) Laparoscopia:5pts Tipo de Catéter Empleado Bard Port: 33pts (65%) Otro Cateter Venoso 17pts( 33%) Tenckhoff 1( 2%)

6. RESULTADOS III: QT IP # QT IP Ciclos Completados # Pacientes % 5 9.8 1 3 6.5 4 8.7 8 17.4 6 28 54.9 Total 51 100

6. RESULTADOS VI: QT IP 1 2 MOTIVOS PARA NO INICIAR QT IP # Pacientes Rechazo del Paciente 1 Dehiscencia de Herida Quirúrgica Pérdida de fluido por Vagina 2 Mal funcionamiento del catéter

6. RESULTADOS V: QT IP Se administraron un total de 231 ciclos de quimioterapia. D2 IP-CISPLATIN 10 pacientes iniciaron el Cisplatino a 75mg/m2: Ninguna de ellas preciso ni reducción de dosis ni retraso en la administración de los ciclos. 36 pacientes iniciaron el Cisplatino a 100mg/m2: Reducción de un nivel de dosis: 4 pacientes ( 5.6% de los ciclos) Retraso en la administración: 5 pacientes. D8 IP-PACLITAXEL 12 pacientes tuvieron que suspender al menos una dosis. Se omitió en un 7.8% de los ciclos.

6.RESULTADOS VI: QT IP Mediana de QT IP ciclos:6 [1 –6] GOG#172 42% 61% GOG#172 42% 17.4% 8.7% 6.5% 6.5% 1 2 3 4 5 6

6. RESULTADOS VII MOTIVOS PARA LA DISCONTINUACION Relacionados con el Catéter # Pacientes Bloqueo del catéter Problemas de Acceso Torcedura del catéter. 1 COMPLETARON LOS 6 CICLOS CON QT IV : PACLITAXEL/CARBOPLATINO Otros Desconocido 1 Rechazo del Paciente 3 No Relacionados con el Cateter # Pacientes Vómitos Grado 3 Insuficiencia Renal Grado 4 Hipopotasemia Grado 3 Neurotoxicidad Grado 3 Fiebre Neutropénica Grado 3 Dolor Abdominal Grado 3 4 1 2

6. RESULTADOS VIII TOXICIDAD HEMATOLOGICA Acontecimientos Adversos Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 n % Neutropenia 10 21.7 6 13 8 17.4 Anemia 19 41.3 3 6.5 - Trombocitopenia 1 2.2 Fiebre Neutropénica 2 4.3 30.4% En comparaciones cuanto a toxicidad grado 3, 4 tuvimos un 30.4% de Neutropenia, un 6.5% de Anemia, un 2,2 de trombocitopenia y 2 casos de fiebre neutropénica. Aunque las indirectas carecen de valor estadistico, solo recordaros las cifras que se reportaron el GOG 172: UN 76% de Neutropenia G3,4, 12% de Trombocitopenia y un 16% de infección. GOG#172 :Grade 3,4 Hematologic Toxicity Neutropenia 76% Trombocitopenia 12% Infection 16% GOG #172; D. Armstrong et al , N Engl J Med 2006, 354:34-33

6. RESULTADOS IX: TOXICIDAD NO HEMATOLÓGICA Acontecimientos Adversos Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 n % Artro-Mialgias 1 2.2 3 6.6 - Metabólicas Neurotoxicidad 15 32.6 11 23.9 2 4.3 Nauseas 10 21.7 4 8.7 Vómitos 6 13 Estreñimiento 12 26.1 Diarrea Dolor Abdominal 17 37 7 15.2 Distensión Abdominal 6.5 Anorexia Astenia 9 19.6 22 47.8 5 10.9 Acúfenos 9% 4.3% 20% Respecto a la toxicidad no hematológica, fijemonos primero en la TOX Grado 2, siendo la mas frecuente la Astenia, la Neutoxicidad y como era esperable el dolor abdominal. Respecto a la TOX GRADO 3, 4, la mas frecuente fue la G.I. en forma de nauseas y vómitos, seguido de la Astenia, las metabólicas. Se observó una baja inicidencia de Neurotoxicidad grado 3,4 y de Dolor Abdominal Grado 3,4. Comparativamente con el GOG#172,sus porcentajes son más elevados fundamentalmente en relación a 4.3% 11%

6. RESULTADOS IX GOG#172:Grade 3,4 Non Hematologic Toxicity Gastrointestinal 46% Neurotoxicidad 19% Astenia 18% Metabólica 27% Dolor Abdominal 11% Renal 7% La toxicidad g.i y metabólica, todo ello secundario probablemente a las altas dosis de Cisplatino, seguidos de la Astenia y la Neurotoxicidad, al igual que en nuestro caso y GOG #172; D. Armstrong et al , N Engl J Med 2006, 354:34-33

6. RESULTADOS X: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION( SLP ) SLP= 94% [CI at 95%;86.0%-100%]. Probabilidad de Supervivencia libre de Progresión Meses Mediana de Seguimiento de 12 meses [3.17-31.7]

7. CONCLUSIONES La administración de QT IP con esquema modificado y siguiendo un correcto protocolo de administración es factible en la practica clínica diaria en pacientes seleccionadas: 61% de los pacientes completan los 6 ciclos. La toxicidad Grado 3, 4 es aceptable y manejable Globalmente , la toxicidad mas frecuente fue la Astenia. El esquema y duración óptima del tratamiento está aún por definir.

AGRADECIMIENTOS A las pacientes y a sus familias. A todos los Investigadores GEICO participantes en este estudio : Oncólogos y Ginecólogos. Estadístico: Xavi Perez

GRACIAS!!!