Farmacología de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC) Dra. Graciela Salazar V. Junio 2009

ORDEN DE LA CLASE Concepto Causas Fisiopatología - Mecanismos - Clasificación - ICC izquierda, ICC derecha - ICC aguda, ICC crónica Estrategia terapéutica

INSUFICIENCIA CARDÍACA En el mundo según la OMS: Su prevalencia es de un 1%. Su incidencia es de 1 a 5 casos x 1000 hab. La padecen 30 millones de personas. Su causa más frecuente es: LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.

Incapacidad cardíaca para suplir demandas metabólicas en el ejercicio o reposo CAUSAS: N°1: Aterosclerosis Insuficiencia valvular Estimulación metabólica constante ***** Sobrecargas impuestas: HTA pulmonar HTA Miocardiopatías Exposición tóxica Fístulas AV

Efectos del SNS y SNP sobre corazón Control autonómico Efectos del SNS y SNP sobre corazón Simpático B1 = ↑ AMPc Parasimpático M 2 = ↓ AMPc Frecuencia cardíaca Aumentada Disminuida Inotropismo Automatismo Conducción sobre nódulo AV Facilitada Inhibida Eficacia cardíaca Reducida

Ley de Starling para las curvas de función ventricular Estímulo SS Basal Estímulo Vagal - ICC TRABAJO VI Longitud de fibra miocárdica Hipertrofia límite fisiológico caída de fuerza contáctil

Evolución hemodinámica Estimulación SS para aumentar el GC Activación SRAA: << irrigación renal, >> retención de sodio Aumenta cronotropismo Fibra miocárdica engrosada Congestión venosa periférica y pulmonar Signos y Síntomas Congestivos (ICC derecha) Distención yugular Disnea, hepatomegalia, edema podálico

MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE LA POR ISQUEMIA ICC CASCADA ISQUÉMICA. PÉRDIDA DE MIOCARDIOCITOS. DISFUNCIÓN VENTRICULAR SISTÓLICA Y DIASTÓLICA. DISMINUCIÓN DEL GASTO CARDIACO Y PRESION ARTERIAL ESTIMULO BARORRECEPTORES. ACTIVACIÓN DE LOS NODOS SINUSAL Y ATRIOVENTRICULAR. ACTIVACIÓN DEL SISTEMA RAA:, RETENCIÓN DE AGUA Y SAL. VASOCONSTRICCIÓN. LIBERACIÓN DE : ANGIOTENSINA I, ALDOSTERONA, ENDOTELINA, FNT, PGE 2 y PG12 AUMENTO DE LA FRECUENCIA Y LA CONTRACTILIDAD. LIBERACIÓN DE PÉPTIDOS NATRURÉTICOS A, B, y C. INICIA REMODELADO VENTRICULAR. APOPTOSIS, HIPERTROFIA Y FIBROSIS APARECEN SINTOMAS Y SIGNOS DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

MANIFESTACIONES DEL PACIENTE: Dificultad para respirar tras esfuerzo físico o cuando descansa (acostado). Despertar del sueño con falta el aliento (aire). Tos seca y frecuente, especialmente cuando se encuentra acostado. Debilidad y cansancio. Mareos o desmayos. Hinchazón de pies, tobillos, y piernas (edema). Náuseas, con inflamación abdominal y dolor, o dolor al contacto. Charla Sociedad Argentina de Cardiología. Página ICC: http://www.fundacioncardiologica.org/insufcard.htm

Mecanismos de compensación de la caída del GC Reflejos extrínsecos Activación del SS Vasoconstricción Aumento Fc Aumento de poscarga Activación SRAA Retención de Sodio Aumento de precarga Aumento resistencia periférica Aumenta PA Aumenta poscarga Reflejos intrínsecos Ventrículos Menor vaciado Aumento de presión

EDEMA

 Disminución desempeño miocardio -bloqueador,diuréticos Insulto Miocardio PGs NO Bradikinina AI Cerebro Inhibidores ACE Disfunción Cardíaca Digoxina Inactiva Vasodilatación AII Norepinefrina Antagonistas Angiotensina . . -bloqueador Antioxidantes? -bloqueador  Aldosterona Vasoconstricción Estrés oxidativo Estímulo Miocardio espironolactona Vasodilatadores .  Disminución desempeño miocardio Retención de agua Retención de Sal  precarga  postcarga Antianginosos Factores de riego Dislipidemias Diabetes Enfermedad Isquémica Cardíaca Disfunción endotelial ACE-I Empeoramiento ICC Modul. de lípidos Hipoglicemiantes Insulina  Citokinas  Neurohormonas Hipotensores ACE-I -bloqueador Transplante ACE-I -bloqueador,diuréticos Digoxina, nitratos Amiodarona Hipertensión  Síntomas y signos  Calidad de vida  Hospitalización Muerte por Arritmias Ventriculares Muerte por Falla de bomba

Diagrama circulación AD AI O2 VD VI   RETORNO VENOSO Resto del cuerpo  Capacidad bombeo, Contractibilidad del miocardio, Gasto cardíaco

Clasificación / Nomenclatura ICC DERECHA: Hipotensión Edemas periféricos Hepatomegalia Ascitis CAUSAS: - IAM - Lesión pulmonar crónica - Hipertensión pulmonar - Cor pulmonale - Sobrecargas metabólicas - I. Renal aguda ICC IZQUIERDA: Hipotensión Disnea Edema pulmonar Astenia CAUSAS: - HTA - Fiebre reumática - Ductus arterioso - Shunt AV - Lesión válvula aórtica ICC AGUDA: Taquicardia Edemas Disnea  tolerancia al ejercicio ICC CRÓNICA: HTA Edemas Cardiomegalia Arritmias

El agotamiento de sistemas compensatorios SIGNOS CONGESTION: Edema, nicturia, disnea Intolerancia a ejercicio EX FISICO: Congestión pulmonar Reflujo hepatoyugular << Maniobra de Valsalva Reflejo de Bainbridge Respiración Cheyne Stokes Cardio, hepato, esplenomegalia Taquicardia en reposo Tos seca, sibilancia, hemoptitis

ESTRATEGIA TERAPEUTICA En los inicios del tercer SIGLO XXI, ha pasado a ser: Prevenir la progresión para mejorar el PRONÓSTICO. Hace 6 décadas: Tomas Lewis sentenció: el meollo del tratamiento de la IC está en TRATARLA DESDE LOS PRIMEROS SÍNTOMAS.

Estrategia S. XXI Controlar la progresión de la ICC Mejorar síntomas Calidad de vida Tolerancia al ejercicio Prevenir: Hospitalización Eventos isquémicos Deterioro en función ventricular izquierda Disminuir mortalidad Lonn & McKelvie. BMJ (320), 2009.

Tratamiento de la ICC NO FARMACOLÓGICO QUIRÚRGICO (Qx) y DISPOSITIVOS Ejercicios Nutrición Soporte psicológico Cuidado personal QUIRÚRGICO (Qx) y DISPOSITIVOS Ej.: cirugía de válvula mitral, revascularización coronaria, remodelación Qx ventricular, defibriladores implantables, dispositivos ventriculares, corazón artificial, trnsplante cardíaco.

Tratamiento farmacológico (personalizado) Diuréticos Vasodilatadores - IECA - Antagonistas del Calcio - ARA II Inotrópicos + Betabloqueantes Antiarrítmicos Suplementos de calcio y magnesio Anticoagulantes y antiagregantes

OBJETIVOS FARMACOLOGICOS Disminuir pre y poscarga Aumentar contractilidad miocárdica Regular volemia Mejorar gasto cardíaco Sensibilizar proteínas contráctiles al calcio (pimobendan)

RECURSOS TERAPÉUTICOS según MBE 1. Diuréticos 2. Inotrópicos positivos 3. Vasodilatadores - IECA - ARA II 4. Beta bloqueadores 5. Moduladores neuro-humorales Mejora de síntomas Aumento de la supervivencia Todos requieren titulación de la dosis y monitorización

Diuréticos SELECCIÓN: DISMINUCIÓN VOLEMIA: PRECAUCIONES : - No son monoterapia. Titulación de dosis. - Solos o combinados (resistencia) - Evidencia de retención de líquidos, congestión pulmonar, aumento de presión en vena yugular, edema periférico, ascitis: ICC leves = tiazidas ICC graves = Asa ICC con hiperaldosteronismo = espironolactona DISMINUCIÓN VOLEMIA: Menor precarga Compensa acción SRAA Mejoran síntomas de congestión SI modifican mortalidad Dieta baja en sal y líquidos PRECAUCIONES : Hemoconcentración Efectos secundarios (HW)

Espironolactona en la IC Medicina Basada en Evidencia: Espironolactona en la IC Estudio RALE Disminuyó mortalidad 30% vs. placebo.

2. INOTROPICOS POSITIVOS Glicósidos cardíacos – DIGITALICOS Catecolaminas Inhibidores de la fosfodiesterasa

A - DIGITÁLICOS Digitalis purpurea, Digitalis lanata Estructura: Digoxina, digitoxina, ouabaína Estructura: Aglicona + 1-4 moléculas de carbohidrato Estrecho margen terapéutico Candidatos a monitorización plasmática de niveles.

Las geninas cardiotónicas se pueden obtener a partir de otros diversos organismos: Strophantus gratus y Strophantus kombe (estrofantos): estrofantina y la ouabaína Piel de Bufo bufo gargarizans y Bufo bufo vulgaris (sapos): bufalina

INDICACIONES ICC crónica moderada a severa Disnea, cardiomegalia y 3er ruido No modifica mortalidad ICC aguda: (inconvenientes de la digitalización rápida) ICC con Fibrilación auricular de conducción rápida Después de IM ICC inicial por infarto no se aconseja por riesgo de arritmia Extremar vigilancia Dilatación ventricular asociada a cuadros anteriores que no mejora con diuréticos, IECAS y beta bloqueador

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOCINÉTICAS DROGA Absorción G.I. (%) Comienzo de la acción I.V. (minutos) t1/2 (horas) Liposolubilidad % Unión a Proteínas plasmáticas Sitio de eliminación Digoxina 30-80 15 -30 36 +++ 23 Renal Digitoxina 90-100 25 - 120 540 ++++ 97 Hepática Uabaína Insegura y baja 5 - 10 20 + < 5

Farmacocinética Biodisponibilidad 30-80% Unión a proteínas 25% Vida media 36-48 horas Eliminación renal (orden I) Se almacena en tejido muscular (Vd alto) Inicio de acción: 0.5-2 horas por vía oral 5-30 minutos por vía I.V. Es esto conveniente en una emergencia ???

Digitalización y niveles sanguíneos Rango terapéutico 1-2 ng/ml DROGA Dosis carga Digitalización (mg) Dosis VO mantenimiento mg / diaria Tiempo requerido para digitalización completa Niveles Terapéuticos ng/ml Ejemplos de forma Dosificada I.V. V.O. Digoxina * 0.5 -1 1 -1.5 0.25 - 0.5** 8 -10 días 0.5 - 2 Comp.: 0.125, 0.25, 0.5 mg Ampolla: 0.1, 0.25 mg/ml Digitoxina 0.75 -1 0.8 -1.2 0.05 - 0.2 1 mes 12 - 18 * Digitalización puede ser lenta o rápida. ** Debe ser una dosis menor en ancianos y en IR

Digitalización Lenta hasta lograr dosis de mantenimiento (0.25 – 0.5 mg/día) sin una dosis de carga de digoxina (Fx funcion renal normal) DIA DOSIS DIARIA mg CONCENTRACIÓN TOTAL ACUMULADA EN EL CUERPO (2/3) CANTIDAD EXCRETADA: 1/3 DE LA CONCENTRACIÓN TOTAL (A) CANTIDAD PERMANENTE EN EL CUERPO (B) 1 0.25 0.08 0.17 2 0.42 0.14 0.28 3 0.53 0.16 0.35 4 0.60 0.20 0.40 5 0.65 0.22 0.43 6 0.68 0.23 0.45 7 0.70 0.47 8 0.72 0.24 0.48 9 0.73 0.49 10 0.74 11 0.75 0.50 Digitalización lenta o rápida control con ECG

Mecanismos de la acción digitálica  INOTROPISMO + Acción inhibitoria sobre bomba Na+ K+/ ATPasa Aumenta gradiente de sodio intracelular Calcio intracelular sale por bomba Na+ /Ca+2, tras el gradiente de sodio Aumenta disponibilidad de Calcio intracelular y se favorece contracción de la fibra miocárdica EXTRACELULAR Bomba Sodio- Potasio ATP-asa Intercambio Sodio - Calcio 3Na+ 2K+ ATP INTRACELULAR 3Na+ Ca+2 TN-C inotropismo

 ACCIONES NEUROHORMONALES Disminución descarga simpática Central y periférica Disminuye descarga de norepinefrina en corazón y niveles de adrenalina en plasma Importancia clínica con usos prolongados Aumento descarga Parasimpática Aumenta sensibilidad de barorreceptores supresores Aumenta sensibilidad de fibras colinérgicas en miocardio Efecto útil en taquiarritmias supraventriculares CRONOTROPISMO NEGATIVO

 CONDUCCIÓN Cp terapéuticas Nodo SA (---) y AV Cp tóxicas Prolongan período refractario CONDUCCION - Cp tóxicas Aumenta actividad simpática Taquiarritmias Prolonga intervalo PR, acorta el QT, inversión onda T en el ECG BLOQUEO AV GRADO 1,2,3 Fibrilación ventricular Las arritmias aumentan o disminuyen al disminuir potasio extracelular? HW

Principales efectos hemodinámicos conseguidos con el empleo de glucósidos cardiacos Aumento de la fracción de eyección cardiaca Disminución de la frecuencia cardiaca Disminución de la presión capilar pulmonar Vasoconstricción leve, incluyendo las arterias coronarias. Disminución en los niveles plasmáticos de noradrenalina

Efectos Hemodinámicos FINALES Disminuyen Frecuencia cardíaca (crono -) Velocidad Conducción AV (Dromo -) Presión capilar pulmonar Presión de llenado ventricular Niveles plasmáticos de noradrenalina Aumentan (ino +) Fuerza de contracción Gasto cardíaco Volumen de sístole (stroke) Fracción de eyección + TOTAL: Disminución del trabajo cardíaco Aumento de la eficiencia

FACTORES DE RIESGO AUMENTADO PARA DESARROLLAR INTOXICACION POR DIGOXINA Edad avanzada Dosis excesiva Disminución de la masa muscular Hipotiroidismo Hipoxemia Hipercalcemia Acidosis HW Fase aguda de un infarto del miocardio Cor pulmonale Disminución de la función renal Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Hipopotasemia Hipomagnesemia HW Miocarditis Síndrome del seno enfermo Interacciones medicamentosas TOMA DE MUESTRAS PARA DETERMINAR DIGOXINEMIA : al menos 12 horas después de última dosis VO, o al menos 6 horas después de una dosis IV.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA INTOXICACION DIGITALICA SISTEMA SIGNOS Y SÍNTOMAS DIGESTIVO Anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea. NERVIOSO CENTRAL Malestar general, fatiga, confusión, insomnio, delirio. OFTALMOLOGICO Alteración en la visión de los colores, halos verdes o Amarillos alrededor de las luces CARDIOVASCULAR Arritmias cardiacas, por aumento del tono vagal y automaticidad aumentada DIGOXINA TIENE RELACION PK / PD CON EFECTOS TERAPEUTICOS Y TOXICOS????

Tratamiento de intoxicación digitálica Suspender digitálico Monitor ECG Corregir factores desencadenantes Electrolitos IV (Sodio?, Potasio?, magnesio?) HW Atropina IV Antiarrítmicos: lidocaína, procainamida. Contraindicados: quinidina, verapamilo,amiodarona. Anticuerpos Fab

INTERACCIONES Farmacocinéticas Menos Absorción: Colestiramina, Sulfazalasina, Fibras, Caolin-pectina, neomicina, rifampicina, antiácidos. Más absorción: eritromicina, omeprazol. Menos Excreción: Quinidina, Amiodarona, Captopril Verapamilo, diltiazem, nifedipina, nitrendipina < Metabolismo: Quinidina, Verapamilo, Amiodarona > Metabolismo: Barbitúricos, fenitoína

INTERACCIONES Farmacodinámicas Disminuyen conducción en SA y AV BB, BCC, flecainamida, disopiramida, amiodarona. Inotrópicos (–) BB, BCC Aumento de sensibilidad a efecto digoxina: IECAS Diuréticos de ASA, tiiazidas

CONTRAINDICACIONES CARDIOVASCULARES HORMONALES/ METABOLICAS: Bradicardia sinusal Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica Wolf Parkinson White Bloqueo A-V HTA Estenosis aórtica Pericarditis IAM temprano HORMONALES/ METABOLICAS: Tirotoxicosis EPOC, mixedema o hipoxemia aguda. Insuficiencia renal (monitorizar niveles )

MBE: Digoxina en ICC Estudio DIG Mejoría clínica y menos ingreso vs. placebo. Estudio PROVED Útil en la IC con ritmo sinusal. Estudio RADIANCE Mejoría clínica asociada a IECA. Estudio CONSENSUS II. Aumento de supervivencia asociada a IECA.

B. CATECOLAMINAS ICC AGUDA: OBJETIVO TERAPÉUTICO: DOB / DOP: Hay depleción de catecolaminas cardíacas Recaptación es defectuosa Niveles circulantes están aumentados OBJETIVO TERAPÉUTICO: Disminución urgente de la presión capilar pulmonar Disminución de la presión de llenado ventricular Aumento del gasto cardíaco DOB / DOP: Uso en el soporte circulatorio a corto plazo A largo plazo generan tolerancia

DOPAMINA DA, beta 1, alfa (dosis) μg/kg/min Receptores Efectos < 5 TA NORMAL D1- D2 Aumento flujo sanguíneo renal +++, coronario+, mesentérico+, cerebral+ 5 – 10 Se suma el estímulo beta -1 Inotropico ++ Cronotropismo ++ 10 TA ALTA Se suma estímulo alfa - 1 Predomina vasoconstricción periférica, hay riesgo de arritmias, isquemia renal, aumenta poscarga y consumo de O2 por miocardio Vía I.V., T1/2 corta Indicaciones: Estados de shock, ICC aguda, IR aguda EES: Nauseas, vómito, taquicardia, angina, arritmias, cefalea, hipertensión

DOBUTAMINA beta 1>>>> alfa, beta2 Inotropismo + Cronotropismo + Alteración variable de la presión (alfa – beta2) Aumenta poscarga y consumo de O2 por miocardio Indicaciones : ICC aguda No produce vasodilatación renal Vía I.V., T1/2 = 2 minutos EES: Taquicardia, hipertensión, taquifilaxia Arritmias (aumento de la conducción AV)

C. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III

C. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III Metilxantinas Inhibidores selectivos de la Fosfodiesterasa Amrinona (Inocor), Milrinona (Primacor) EES Hipotensión, angina, arritmias V y SV, hipocalemia, trombocitopenia, hepatotoxicidad, alergia. T1/2 aumenta en ICC Usos Soporte circulatorio a corto plazo en ICC GRAVE REFRACTARIA Mecanismo de acción: Inhiben la FDE III presente en miocardio y músculo liso vascular, lo cual aumenta AMPc vascular. Vasodilatación arteriolar y venosa Inotropismo + Aumenta frecuencia cardíaca

MBE: NO pasan prueba del tiempo Milrinona. Amrinona. Flosequinan. Epoprostenol. Ibopamina.

3. VASODILATADORES CLASIFICACION MIXTOS IECAS ARA Nitroprusiato Bloqueantes de los canales de calcio VENOSOS Nitratos Dinitrato de isosorbide ARTERIALES Hidralazina Minoxidil HW:: REPASAR MECANISMOS DE ACCION

Efectos benéficos neurohormonales de los IECA en la ICC Angiotensina II Aldosterona Adrenalina Noradrenalina Vasopresina Renina Bradiquinina: a) Efectos sobre los siguientes sistemas y b) su explicación celular: HW Intestino Endotelio vascular Apto. Respiratorio

IECAS SE HA DICHO Y PUBLICADO: Todo paciente con IC debe ser tratado con un IECA siempre que lo tolere y no esté contraindicado.

ICC / MBE INDICACIÓN DEMOSTRADA. SIEMPRE ACEPTABLE Primera Línea: disfunción ventricular izquierda IC sintomática y disfunción sistólica documentada. Disfunción sistólica post-IMA. IMA con IC y FE menor de un 40%. Disminuyen progreso hacia ICC grave INDICACIÓN ACEPTABLE. EFICACIA INCIERTA y CONTROVERTIDA. IC por disfunción diastólica. INDICACIÓN NO DEMOSTRADA, POTENCIALMENTE PELIGROSA. IC por estenosis aórtica o mitral IC con disfunción renal avanzada.

MBE: IECAS en ICC CONSENSUS, SOLVD, SAVE: Disminuye mortalidad vs. Placebo, necesidad de diuréticos, y tamaño del corazón. CONSENSUS II: Aumento de supervivencia IECA + Digoxina. SAVE, TRACE, AIRE: Disminuyen riesgo de desarrollar ICC en pacientes sobrevivientes a IM con baja fracción de eyección ventricular.

Efectos adversos Contraindicaciones Efectos Adversos Angioedema Falla renal anurica Embarazo Presón sistólica baja Aumentos de niveles de cretinina y potasio. Estenosis de arteria renal Efectos Adversos Hipotensión Síncope Insuficiencia Renal Hipercalemia Angioedema Tos

BETA BLOQUEANTES - RACIONALIDAD DISMINUYEN MORTALIDAD Su efecto terapéutico en ICC implica una disminución del exceso de señales beta, produciendo: Bradicardia Protección del efecto tóxico de las catecolaminas sobre miocito. Recuperación de la sensibilidad del sistema de receptores previamente sometidos a un fenómeno de regulación “a la baja” del sistema adrenérgico, lo cual finalmente lleva a mejorar la contractibilidad cardíaca: POLEMICO: Estimulación excesiva del SS induce CINASA REGULADORA DEL RECEPTOR BETA-1 que lleva a reducir actividad contráctil, pero también disminuye AMPc: mensajero que arritmias, sobrecarga de calcio y apoptosis. Antiapoptosis Inhibición del SRAA

BETA BLOQUEANTES EN ICC CLINICAL USES   CLASS/DRUG HTN ANGINA ARRi MI CHF COMMENTS Non-selective b1/b2    carteolol X ISA, acción larga, usado en glaucoma    carvedilol Actividad a-bloqueante.    labetalol ISA, Actividad a-bloqueante    nadolol Lacción larga    penbutolol ISA    pindolol ISA; MSA    propranolol MSA, beta bloqueante prototipo    sotalol Varios mecanismos    timolol Indicación primaria en glaucoma b1-selective    acebutolol    atenolol    betaxolol MSA    bisoprolol  X  (ESTUDIO CIBIS II)    esmolol Acción ultracorta. HTN intra o postoperatoria.    metoprolol MSA. ( ESTUDIO MERIT) Abbreciones: HTN: hipertension; Arri: arritmias; MI: Infarto del Miocardio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; ISA: actividad simpaticomimética intrínseca. OPY, 2006.

4.- BETA BLOQUEANTES Administración Inicio con dosis bajas y aumento lento (ej. ajuste cada semana), observando efectos adversos. Iniciar BB sólo cuando: Se ha haya tratamiento previo (IECA; diuréticos, digoxina). Hay estabilidad hemodinámica. No es una ICC de grado III grave o IV. Utilizar sólo los BB con dosificación conocida para ICC: carvedilol. Metoprolol, bisoprolol.

Efectos adversos y Contraindicaciones CARDIOVASCULARES Bradicardia Reducen capacidad de ejercicio Falla cardíaca Hipotensión Bloqueo conducción nodo AV Broncoconstricción (no selectivos): asmáticos, EPOC Hipoglicemia (SELECTIVOS VS NO SELECTIVOS) PRECAUSION Y/O CONTRAINDICACION: Combinar Bloqueantes del calcio (verapamilo). ICC (con excepciones). Pacientes con bradicardia sinusal y bloqueo AV parcial. Diabético: hipoglicemia (b2 y b1)

Digoxina vs BCC vs BB ?? ACCIÓN DIGOXINA BCC BB ↑ ↓ ? ↓↑1 ↓2 ↑2 C D Entrada de calcio ↑ ↓ Bomba Na+ K+ ATPasa ? Contractibilidad cardíaca ↓↑1 Consumo O2 miocardio Frecuencia cardíaca AV conducción ↓2 AV refractariedad ↑2 Excitabilidad Arteria Coronaria C D Vasos perifericos (1) In vivo, (2) Sólo Verapamil y diltiazem, (C) Constricción, (D) Dilatación

 Disminución desempeño miocardio -bloqueador,diuréticos Insulto Miocardio PGs NO Bradikinina AI Cerebro Inhibidores ACE Disfunción Cardíaca Digoxina Inactiva Vasodilatación AII Norepinefrina Antagonistas Angiotensina . . -bloqueador Antioxidantes? -bloqueador  Aldosterona Vasoconstricción Estrés oxidativo Estímulo Miocardio espironolactona Vasodilatadores .  Disminución desempeño miocardio Retención de agua Retención de Sal  precarga .  postcarga Antianginosos Factores de riego Dislipidemias Diabetes Enfermedad Isquémica Cardíaca Disfunción endotelial ACE-I Empeoramiento ICC Modul. de lípidos Hipoglicemiantes Insulina  Citokinas  Neurohormonas Hipotensores ACE-I -bloqueador Transplante ACE-I -bloqueador,diuréticos Digoxina, nitratos Amiodarona Hipertensión  Síntomas y signos  Calidad de vida  Hospitalización Muerte por Arritmias Ventriculares Muerte por Falla de bomba

5. Nuevos fármacos para la IC. Inhibidores de la vasopeptidasa neutra. Péptidos Natriuréticos. Antagonistas de la endotelina. Metaloproteínas de la matriz. Agentes sensibilizadores del calcio. Inhibidores del factor de necrosis tumoral. Omega 3

MUCHAS GRACIAS