TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA

HEPATITS C Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros grupos de riesgo. Causa más frecuente hepatitis postransfusional.

Progresión de la enfermedad. Hepatitis aguda. 70- 80 % asintomáticas. Hepatitis crónica. 75- 80 % Hepatitis crónica. Deficiente respuesta inmunológica. Capacidad de mutar las proteínas de su envuelta.

PARÁMETROS DIAGNÓSTICOS

Parámetros diagnósticos. Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses. Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más de 3- 4 meses. Actividad bioquímica: transaminasas.

Parámetros diagnósticos. Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación. Presencia de VCH RNA en suero. Histología hepática. Índice de Knodell. Normal. 24 %. Generalmente no fibrosis. Cirrosis. 0´3- 6 %

Parámetros diagnósticos. Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. Grado de enfermedad en función de la lesión histológica: leve vs moderada. Hepatitis crónica leve. Índice de actividad histológia inferior a 6. Fibrosis mínima o ausente. Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite superior de la normalidad ( LSN )

Parámetros diagnósticos. Hepatitis crónica moderada y severa. Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN. Índice de actividad histológica superior a 6. La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los 20- 25 años del diagnóstico.

PRONÓSTICO

Pronóstico. Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos. Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis. Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad. En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.

Pronóstico. Vía de contagio de la infección. El pronóstico de la hepatitis C adquirida en comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional. Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %. Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.

PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA.

Respuesta al tratamiento Definición de respuesta: criterios bioquímicos: transaminasas normales. criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática. criterios virológicas: rna-vhc θ. este es el más usado a los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida)

Tipos de respuesta: Respuesta completa al finalizar tto (<3m): Enz N, RNA Θ Respuesta completa sostenida (>6 m): Enz N, RNA Θ 95% VSR a los 5 años. Ruptura de respuesta: Durante el tratamiento después de N enz  nuevo aumento de enz y RNA + Falta de respuesta al tto: NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.

Evaluación de la respuesta. Respuesta histológica. Mejoría histológica. Terapia combinada. Actividad inflamatoria mínima. Disminución en el grado de fibrosis. Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. Desarrollo de cirrosis en 27´6 % Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.

Evaluación de la respuesta.

Evaluación de la respuesta. Respuesta bioquímica. 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero. Revisiones cada 6meses. Si reactivación: nuevo ciclo de terapia antiviral. Si respuesta completa sostenida: revisión analítica anual durante 5años.

Factores predictivos de respuesta Basales: Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90% Carga viral: > 2.000.000 copias/ml peor px Grado de lesión histológica: cirrosis peor px Sexo: mujeres mejor px Peso corporal: alto peor px Durante el tratamiento: Negativización precoz o descenso rápido del RNA: EVR  respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem  predicción de VSR  continuar tto) Cumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia

TRATAMIENTO CON INTERFERÓN + RIBAVIRINA

Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina. Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα. Demostración en tres grandes estudios controlados. IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente. 1200 mg si más de 75 kg. 1000 mg si menos de 75 kg. 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)

Interferón más Ribavirina. Poynard. McHutchison. Reichard. 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina durante 6 meses 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad de condiciones.

Interferón más Ribavirina. Eficacia global. Respuesta sostenida AUTOR 3MU IFN/TVS +1000-12OOmg RIB 24sem 3 MU IFN/TVS 24 sem. Poynard 96/277 (35%) ------------- McHutchison 70/228 (31%) 13/231 (6%) Reichard 18/50 (36%) 9/50 (18%)

Interferón más Ribavirina. Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina. Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.

Interferón más Ribavirina. Eficacia según los diferentes serotipos. IFN/PLAC 48sem IFN+RIB 24sem CONCENT VCH RNA >800.000UI/ml <800.000UI/ml 35/345 (10%) 47/158 (30%) 92/335 (27%) 74/170 (44%) 118/314 (38%) 87/191(46%) GENOTIPO VCH Genotipo 1 Genotipo 2-3 33/341 (10%) 51/162 (31%) 58/341 (17%) 110/164 (67%) 102/346 (29%) 103/158 (65%)

Interferón más Ribavirina. Eficacia según los diferentes serotipos. - 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico. - Genotipo 1b. Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida. Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.

Actitud terapéutica. GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3 IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS+1000-1200mg 3MU/TVS+ 1000-1200mg 24sem 24sem VCH RNA+ VCH RNA- VCH RNA +ó - Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros factores de mal pronóstico.

Eficacia según los diferentes serotipos. Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto. Tiempo transcurrido de infecc. Edad del paciente. Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.

INTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA

¿¿ QUÉ ES EL PEGINTERFERON ?? INTERFERONα + POLIMEROpolietilenglicol - Absorcion mantenida - Menor aclaramiento renal e intracelular - Mayor resistencia a la degradación proteolitica Mayor vida media 1 DOSIS / SEMANA ¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?

Estudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs INFα-2b+RIB * OBJETIVOS: -PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB -Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB SELCCIÓN PACIENTES: Adultos sin tto RNA VHC+ en RCP Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año ALT>Normal Alteraciones hematologicas y bioquimicas Exclusion de ciertas patologías

Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia

* Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem ) * Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento. * Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes. * Control durante y post tto Test hematológicos y Bioquímicos RNA VHC por PCR 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto * Valoración eficacia VSR AP: test Knodell * ANALISIS: 1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB Diferencias Significativas 2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB

- Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%) Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1. - Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%) - Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)

Disminución de Fibrosis ( 20% ) - Disminución de Inflamación en todos los grupos. Mayor en SVR ( 90% ) No respondedores ( 44% ) Disminución de Fibrosis ( 20% )

* VARIABLES ASICIADAS CON RVS: - Genotipo - Base de carga viral - Peso Corporal de base - Edad - Sexo - Ausencia de cirrosis Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac  insuficiente para relacionar ) Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis P < 0,0001 P < 0,01 P < 0,07 P < 0,001 Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS ) Ajuste de Do RIV al peso

DOSIS RIB: * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg ) Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) No aumento <15mg/kg ( 1200mg ) Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg *Ajuste Do RIB al peso Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF

* EFECTOS SECUNDARIOS: - Sintomas Influenzae-like: Altas Do PegINF > INF - ReaccCutanea Local a la inyección: PegINF > INF ( monoterapias) - Anemia por RIB: Igual los 3grupos Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do Neutropenia(18%PegINF)modificar Do - No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal) -Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec) Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg

* INTERPRETACIONES: - Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47% - Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54% - La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)

CONCLUSIONES - Recaidas algo menores - El perfil de seguridad fue similar - Recaidas algo menores - Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta ) -Efectos 2ios similares. modificacion tto > PegINF (neutropenia). Mas efectos Influenza-like con PegINF a Altas Do. - Ajuste de Do al peso: Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)

La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio: PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem) + RIBAVIRINA (800 mg/d) La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem) SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR ( INFα2b+RIB)

Otros estudios: 36% 61% 46% 76% 44% 56% Gen1 Gen2-3 Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos 1: PegINFα2a/sem + Placebo 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) 3: PegINFα2a/sem + RIB 48semanas de tto + 24sem post tto Gen1 Gen2-3 36% 61% 46% 76% 44% 56% * Según Genotipo y Carga Viral: 81% los que mejor responden 46% los que peor responden Todos mejoran significativamente con PegINFα * Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral  Mayor dificultad, pero mejora de forma notable

¿Qué pacientes responderán al tto? VPP N=273 71,8% RVS N=380 74,4% Sí N=107 28,2% No RVS 2 log o RNA no detectable Semana 12 N=511 RVS N=0 0 % N=131 25,6% No VPN N=131 100% No RVS

CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL TRATAMIENTO

INDICACIÓN DEL TTO Indicación limitada porque: INDIVIDUALIZACIÓN Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. Fármacos: con importantes Ef. Adv. costosos. con efectividad limitada. INDIVIDUALIZACIÓN

¿A quién tratamos? Pacientes que cumplan los 4 criterios: 1. Serología positiva para VHC. 2. Carga viral positiva (ARN con PCR) 3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5) 4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto Lesión inflamatoria mínima o muy leve  progresión lenta  seguimiento (enzimas y biopsia hepática / 5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.

RESTRICCIONES DEL TTO Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas, biopsia hepática de cambios mínimos  ESPERAR. Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos  NO Cirrosis - descompensada  NO - compensada  tto ?? ADVP o bebedores importantes  NO <18 años o >65 años  tto? No suficientes ensayos. Analítica: Hb: ♂ <13 y ♀ <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm3. Neutrof < 1800/mm3. Plaq < 80000.

Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática) Cardiopatía isquémica. Insuficiencia renal. Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas… Enfermedades autoinmunes Evitar embarazo  anticonceptivos ♀ y ♂ durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)

Contraindicación de RIB  monoterapia con PEG o INF (sin RIB): I. renal (Cr > 1.5 mg/dl)  bajar Do de PEG. Anemia. Talasemia u otras hemoglobinopatías. Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina, by pass coronario IAM < 12m. No cumplimiento o seguimiento del tto.

RÉGIMEN TERAPÉUTICO Terapia combinada (de elección): INF + RIB. PEG + RIB Monoterapia (si contraindicación de RIB): INF. PEG.

Terapia combinada: 1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección PEGINTERFERÓN RIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 PEG α 2a  180 mcg/sem s.c (48s) PEG α 2b  1.5 mcg/kg/s s.c (48s) < 75 kg peso  1000 mg/d > 75 kg peso  1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 PEG α 2a  180 mcg/sem s.c (24s) PEG α 2b  1.5 mcg/kg/s s.c (24s) 800 mg/día 2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG. INTERFERÓN RIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 INF α 2a o α 2b  3 MU 3veces/s s.c (48s) < 75 kg peso  1000 mg/d > 75 kg peso  1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (24s) 800 mg/día

Monoterapia: De elección si contraindicación a RIB. Opcional si intolerancia a RIB???: Anemia  bajar Do de RIB  Hb N  T.combinada  anemia  Monoterapia Rash y molestias g.i intolerables  Monoterapia Mismas Do de PEG e INF que para la terapia combinada. Se ha demostrado > eficacia con PEG.

COSTE BENEFICIO Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342 Objetivo: coste-efectividad de los diferentes tratamientos de la hepatitis C crónica INF α 2b + RIB PEG α 2a + RIB PEG α 2b + RIB

Necesario estudio EC comparativo de los 2 PEG Método: Estimación del coste/pac con RVS de cada opción terapéutica. Recursos sanitario: pruebas diagnósticas, visitas méd… Duración tto: 48s (gen1) y 24s (gen no 1) Limitaciones: 2 ensayos clínicos diferentes: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB Utiliza la variable eficacia en condiciones de práctica médica real  sería más fiable utilizar efectividad. Análisis a corto plazo que no tienen en cuenta costes de las complicaciones derivadas de la evolución de la hepatitis C. Necesario estudio EC comparativo de los 2 PEG

COSTE DE LAS PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS (EUROS 2001) PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA PRECIO Intron A® (INF α 2b) 18 mill UI, 6 dosis 108.22 € Pegintron® (PEG α 2b) 1 dosis 120 mcg 1 dosis 100mcg 203.90 € 169.92 € Pegasys® (PEG α 2a) 4 dosis 180 mcg 815.60 € Robetol® (RIB) 168 cápsulas 200 mg 759.19 € Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342

Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342

8.977€ 6.361€ Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342

Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b? PEG α 2a 56 % 44 % 9 68.976 € PEG α 2b COSTE SEGÚN EL NNT PEG α 2a INF α 2b NNT coste incremental 1 42 % 33 % 11 84.304 € 2/3 82 % 79 % 33 252.912 € Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b? PEG INF α 2b NNT coste incremental PEG α 2a 56 % 44 % 9 68.976 € PEG α 2b 54 % 47 % 15 134.655 € Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342

CONCLUSIONES Relación coste/pac mayor en los 2 ttos con PEG + RIB que en el tratamiento INF + RIB Aumento del coste PEG α 2a + RIB (6.361 €) < PEG α 2b + RIB (8.977 €) Coste-efectividad para: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB = 12% PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB = 7% Teniendo en cuenta el NNT y sobretodo para el genotipo 1 sería de elección el tratamiento con peginterferón y mejor el PEG α 2a