Nuevos aspectos terapeúticos en la hipertensión arterial pulmonar Neumonía por Aspergillus. Abordaje terapeútico José Manuel Cifrián Martínez Servicio de Neumología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander José Manuel Cifrián Martínez Servicio de Neumología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

Tratamiento en HAP CONSENSOS EN HAP Definición Venecia 2003 Guías práctica clínica. Algoritmo de tto.

Guías de práctica clínica - Medical Therapy For Pulmonary Arterial Hypertension. Badesch. Chest 2004; 126: 35S-62S ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Se establecen 17 recomendaciones Diferentes niveles de evidencia, beneficio, grado de recomendación. - Drug Therapy: Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Humbert. N Engl J Med. Vol 35 (14): 1425-36

Algoritmo de tto. combinación

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

Etiopatogenia variada

Etiopatogenia variada

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

Tratamiento convencional Medidas generales: Oxígeno Diuréticos Digital Anticoagulación De la enfermedad subyacente Esteroides Inmunosupresores Específico de la H.T.P.

Oxígeno No se dispone de datos a largo plazo No confirmado con ensayos clínicos controlados No efectos sobre parámetros hematológicos, calidad de vida, supervivencia. Sandoval. Nocturnal oxygen therapy in patients with Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1682-7 Nivel de evidencia C. Se debe mantener Sat O2 > 90%

Diuréticos Claro beneficio clínico y sintomático en IC dcha. No necesidad de ensayos clínicos. En EAC con nuevos tratamientos, entre el 49% y 70% de los pacientes recibieron diuréticos. Nivel de evidencia C

Digoxina Mayor beneficio si además existe fallo ventricular izquierdo. Mayor beneficio si además existe fibrilación auricular. Propiedades simpaticolíticas. Rich. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 787-792 En recientes EAC se administró digoxina al 18% - 53% de los pacientes. Nivel de evidencia C

Anticoagulación Evidencia basada en análisis retrospectivos de estudios unicéntricos. Fuster 1984. Rich 1992. Frank 1997 La supervivencia a los tres años mejoró en las dos primeras series del 20 al 50%. En recientes EAC se administró anticoagulant. orales al 51% - 86% de los pacientes. Nivel de evidencia C

Tratamiento específico de H.A.P. Antagonistas del calcio Epoprostenol e.v. Treprostinil s.c. Iloprost inhalado. Beraprost oral. Antagonistas de endotelina. Bosentan Sildenafilo

Antagonistas del calcio Efectos clínicos y pronóstico favorable con dosis elevadas en pacientes vasorreactivos. Solo el 12% de los pacientes son respondedores De ellos solo el 50% funciona a largo plazo (6%) Predictores de respuesta a largo plazo: PAP < 37 mm Hg RVP < 5 U Wood No debe ser usado en los no respondedores

TEST VASODILATADOR

TEST VASODILATADOR

Antagonistas del calcio

Epoprostenol ev Mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio y la hemodinámica en H.P. Unico tratamiento que ha demostrado en EAC una mejora de la supervivencia de los pacientes de HAPI. Nivel de evidencia A Admon. Ev Problemas

Epoprostenol ev

Epoprostenol ev

Epoprostenol ev

Epoprostenol Continuous Intravenous Epoprostenol for Pulmonary Hypertension Due to the Scleroderma Spectrum of Disease: A Randomized, Controlled Trial. Badesch. Annals of Internal Medicine 2000: 132(6); 425-434 111 pacientes con H.T.P moderada/severa Epoprostenol vs terapia convencional

Epoprostenol Continuous Intravenous Epoprostenol for Pulmonary Hypertension Due to the Scleroderma Spectrum of Disease: A Randomized, Controlled Trial. Badesch. Annals of Internal Medicine 2000: 132(6); 425-434

Epoprostenol Continuous Intravenous Epoprostenol for Pulmonary Hypertension Due to the Scleroderma Spectrum of Disease: A Randomized, Controlled Trial. Badesch. Annals of Internal Medicine 2000: 132(6); 425-434 Capacidad de ejercicio + 108 m. Síntomas y calidad de vida Mejoría I.cardiaco + 0.6 l/min/m2 PAP media - 6 mm Hg RVP - 5 mm Hg/l/min SvO2 + 5% Mortalidad 7% vs 9%

Epoprostenol Gold standard en HAP severa Efectos 2º: cefalea, dolor mandibular, diarrea, flushing. Complicaciones severas: ascitis, edema pulmonar. Infección (0,5 infec/paciente-año) Trombosis, sangrado, neumotórax Coste: 150.000-200.000 euros/paciente/año

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES Treprostinil Beraprost Iloprost Bosentan Sildenafilo

Treprostinil Análogo estable de prostaciclina. Se administra con bomba de perfusión vía subcutánea. Vida media plasmática de 3 horas. Nivel de evidencia B

Treprostinil Continuous Subcutaneous Infusion of Treprostinil, a Prostacyclin Analogue, in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. SIMONNEAU. Am. J. Respir. Crit. Care Med.Volume 165, Number 6, March 2002, 800-804 470 pacientes. 40 centros 233 treprostinil 236 placebo NYHA clase funcional (II-IV) Conectivopatías: 41 treprostinil (17%) 49 placebo (22%) ( sin datos de afectación pulmonar) Tratamiento durante 12 meses

Ensayo clínico Internacional, Multicéntrico, Doble-Ciego, Placebo- Control. (40 Centros)

Efecto de Treprostinil sobre test de 6-Minutos

Efecto hemodinámico Treprostinil Semana 12 Efecto tratamiento P-value Test 6m + 21 0.055 PAPm (mmHg) -2.1 0.095 CI (L/min/m2) +0.27 0.007 PVRI -4.63 0.006 Escala Borg -0.8 0.17 Disnea-fatiga +0.82 0.014 Calidad de vida -6.7 0.075

Treprostinil. Mejora La capacidad de ejercicio Estado clínico Hemodinámica Calidad de vida Independiente de la etiología de la enfermedad, raza, sexo, edad. Mayor efecto en los pacientes más graves Efecto relacionado con la dosis en los 3 primeros meses de tto.

Treprostinil. Efectos adversos Dolor en el sitio de la punción Reacción en el sitio de infusión Diarrea Dolor mandibular Edema Flushing Diferencias significativas comparadas con placebo

Iloprost inhalado Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.Olschewski. New England Journal of Medicine.Volume 347, Number 5, August 2002, 322-329. 203 pacientes 37 centros europeos 101 iloprost 102 placebo NYHA clase funcional (III-IV) Conectivopatías: 13 iloprost (13%) 22 placebo (22%) Tratamiento durante 12 semanas

Iloprost inhalado Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.Olschewski. New England Journal of Medicine.Volume 347, Number 5, August 2002, 322-329.

Efecto hemodinámico Iloprost Semana 12 Placebo (n=182-215) P-value RAPm (mmHg) -0.8 ± 4.8 +1.4 ± 0.3 0.05 PAPm (mmHg) -4.6 ± 0.5 -0.2 ± 6.9 0.001 CI (L/min/m2) +0.55 ± 1.1 -0.19 ± 0.81 <0.001 PVR -239 ± 279 +96 ± 322 SaO2 (%) -1.4 ± 3.7 -1.6 ± 4.4 SBP (mmHg) -4.3 ± 1.1 -0.2 ± 1.2 0.01 HR (bpm) -2.25 ± 12.6 -1.2 ± 9.5

Iloprost inhalado Efectos adversos Flushing (27%) Dolor mandibular (12%) Síncope

Iloprost inhalado Eficaz en HAP severa Incluyendo conectivopatías No hay análisis de este subgrupo NYHA III-IV Seguridad No complicaciones con catéteres No toxicidad pulmonar, hepática, renal. Buena tolerancia Administración cada 4 horas

Beraprost oral Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension.Barst. J Am Coll Cardiol.2003; 18; 41 (12): 2119-25 130 pacientes 65 Beraprost 65 placebo NYHA clase funcional (II-III) Conectivopatías: 5 beraprost (8%) 8 placebo (12%) Tratamiento durante 12 meses

Beraprost oral Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension.Barst. J Am Coll Cardiol.2003; 18; 41 (12): 2119-25 Los efectos beneficiosos ocurren durante los primeros seis meses. Este efecto se atenúa con el tiempo Test 6 minutos Mejora 22 m a los 3 meses Mejora 31 m a los 6 meses No mejoría a los 9 y 12 meses.

La ET es un mediador patogénico fundamental Vasoconstricción Directa o mediante facilitación de otros sistemas vasoconstrictores (sistema de renina y angiotensina, simpático) Proliferación Músculo liso vascular Fibroblastos Hipertrofia cardiaca / vascular ET Fibrosis Proliferación de fibroblastos proteínas de la matriz extracelular  producción de colagenasa Inflamación  permeabilidad vascular activación de neutrófilos / células cebadas favorece adherencia celular  producción de citoquinas La endotelina es un mediador de diversos efectos, tales como vasoconstricción, hipertrofia vascular, fibrosis e inflamación. Estos efectos son nocivos y se considera que desempeñan una función crucial en la patogénesis de la HAP. Por lo tanto, se considera que la endotelina es un mediador patogénico fundamental en la HAP. Detalles no incluidos en la diapositiva: Inflamación, la endotelina estimula la producción de las siguientes citocinas: IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa, TGFb; la promoción de la adherencia celular está relacionada con el aumento de la adherencia neutrofílica al endotelio y la inducción de la expresión de moléculas de adherencia. En algunas enfermedades, entre ellas la HAP, la endotelina está expresada en exceso, y las concentraciones se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y el desenlace. El bloqueo de estos efectos patológicos de la endotelina puede proporcionar un alivio de los síntomas y mejorar el resultado a largo plazo de los pacientes con estas enfermedades.

Concentración de ET en vena periférica (fmol/ml) La concentración plasmática de ET se correlaciona con la gravedad de la HAP 3.0 n = 16 pacientes con iPAH (P < 0,05; r = 0,5) 2.0 Concentración de ET en vena periférica (fmol/ml) 1.0 La concentración plasmática de la endotelina se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La diapositiva muestra la correlación entre la concentración plasmática de endotelina y la gravedad de la enfermedad (evaluada según la resistencia vascular pulmonar) en 16 pacientes con HAPi. Asimismo, la endotelina se correlacionó significativamente con la presión arterial pulmonar media y presentó una correlación inversa significativa con el gasto cardíaco, el índice cardíaco y la distancia de marcha durante 6 minutos (datos no mostrados). PVR = pulmonary vascular resistance 500 1000 1500 2000 2500 3000 RVP (dinas . seg . cm-5 ) Rubens y cols. Chest 2001;20:562

La concentración plasmática de ET se correlaciona con la supervivencia en la HAP n = 24 pacientes con iPAH 1.0 ET-1  4,3 pg/ml ET-1 < 4,3 pg/ml Supervivencia 0.5 p = 0,04 (log-rank) Las concentraciones plasmáticas de endotelina se correlacionan con la supervivencia a largo plazo. En un estudio de 24 pacientes con iPAH, el seguimiento a largo plazo mostró que los pacientes con una concentración plasmática de ET-1 superior al valor medio del grupo tuvo un peor pronóstico en comparación con los pacientes con concentraciones menores. 0.0 Meses 12 24 36 48 Galiè y cols. Eur J Clin Invest 1996;26:141

Los receptores ETA y ETB median los efectos nocivos de la ET Vasoconstricción Proliferación Fibrosis Inflamación ET ETA ETB Hipertrofia Hay dos tipos de receptores de la endotelina: ETA y ETB. Ambos receptores, ETA y ETB, median la función fisiopatológica de la endotelina en la HAP. Los receptores ETA están presentes en las células del músculo liso y en los fibroblastos, y median principalmente la vasoconstricción y la proliferación. Los receptores ETB están presentes en las células del músculo liso, las células endoteliales, los fibroblastos y los macrófagos. En las células del músculo liso, los receptores ETB median la vasoconstricción. Fisiológicamente, los receptores ETB en las células endoteliales median la vasodilatación dependiente del endotelio. Sin embargo, en la enfermedad predomina la vasoconstricción en las células del músculo liso (debido a una disminución en el número de receptores ETB en el endotelio y a un aumento en el número de receptores en el músculo liso vascular). Por lo tanto, en los estados patológicos, cualquier efecto vasodilatador de la endotelina mediante los receptores ETB es secundario a los efectos nocivos (vasoconstricción, inflamación, proliferación y fibrosis). Además, la regulación cruzada entre los receptores permite que un receptor compense el bloqueo del otro, de modo que se requiere el bloqueo de ambos para una inhibición máxima. Para inhibir los efectos nocivos es necesario un antagonismo dual.

Principales propiedades farmacológicas de bosentan Vasodilatación Anti-hipertrófico Anti-fibrótico Anti-inflamatorio En la diapositiva se muestran las principales propiedades farmacológicas de bosentan. Estas propiedades se han demostrado de manera convincente en modelos in vivo e in vitro (que se presentan en las siguientes diapositivas). Estas propiedades están de acuerdo con el perfil de una intervención terapéutica para la HAP.

Eficacia demostrada de bosentan en la HAP Los estudios clínicos sobre HAP demuestran: Mejoría de la hemodinámica, la capacidad de esfuerzo y la clase funcional de la OMS 1,2 Retraso en el tiempo hasta deterioro clínico 2 Efectos positivos en remodelación cardíaca 3 Eficacia mantenida con el tiempo con clase funcional de la OMS estable (1 año) 2,4 Beneficios a largo plazo En la diapositiva se presentan los resultados principales de eficacia de bosentan en la HAP. En todas las medidas de eficacia se observaron mejorías concluyentes a corto y largo plazo. En las siguientes diapositivas se muestran los datos que apoyan este perfil de eficacia. 1 Channick y cols. 2001 2 Rubin y cols. 2002 3 Galié y cols. 2003 4 Sitbon y cols. 2003

BREATHE-1 Estudio confirmatorio controlado con placebo Criterio principal de valoración: Cambio en test de la marcha de 6 min. a las 16 semanas Placebo (n=69) Bosentan (n=144) 62,5 mg c/12 h 125/250 mg c/12 h En el segundo ensayo clínico, el más grande (BREATHE-1), 213 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno entre tres grupos de tratamiento: bosentan 125 mg cada 12 horas,bosentan 250 mg cada 12 horas o placebo. El tratamiento fue doble ciego; los pacientes con bosentan recibieron la dosis inicial de 62,5 mg cada 12 horas en las cuatro primeras semanas; a continuación, recibieron su dosis final asignada (125 ó 250 mg cada 12 horas) durante 12 semanas. Todos los pacientes recibieron tratamiento durante 16 semanas (período 1). Los 48 primeros pacientes fueron seguidos hasta 16 semanas después, hasta que el último paciente reclutado completó el período de estudio de 12 semanas. Criterio principal de valoración: Cambio, desde el inicio hasta la 16ª semana, de la capacidad de esfuerzo (evaluado en la distancia al caminar durante 6 minutos). Principales criterios de inclusión: Varones o mujeres 12 años. Hipertensión arterial pulmonar causada por: Idiopática Enfermedades del tejido conectivo o autoinmunitarias tales como esclerosis sistémica o lupus eritematoso sistémico. Clase funcional III o IV de la OMS Prueba inicial caminando durante 6 minutos  150 m y  450 m. 4 semanas 12 semanas 12 semanas Período de evaluación Ampliado para los 48 primeros pacientes Rubin y cols. N Eng J Med 2002;346:896

Bosentan mejora la capacidad de esfuerzo BREATHE-1: Cambio con respecto basal en la distancia recorrida durante 6 minutos 60 Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) 40 20 ( Distancia recorrida (metros) p = 0,0002 Media ± e.e.m. -20 En el segundo estudio, el más grande (BREATHE-1), 213 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo entre tres: bosentan 125 mg cada 12 horas, bosentan 250 mg cada 12 horas o placebo. El tratamiento se administró con doble ciego; los pacientes con bosentan recibieron 62,5 mg cada 12 horas como dosis inicial, durante las cuatro primeras semanas; después, recibieron la dosis asignada (125 ó 250 mg cada 12 horas) durante 12 semanas. En comparación con placebo, los pacientes tratados con bosentan lograron un aumento significativo de la distancia recorrida. En la 16ª semana, los pacientes tratados con bosentan presentaron un aumento medio de 36 metros, mientras que los que recibieron placebo tuvieron un deterioro de 8 metros. Nota: el análisis planificado se realizó agrupando los datos de bosentan 125 y 250 mg cada 12 horas. Aunque en el grupo que recibió 250 mg c/12 h presentó una mejoría superior en la distancia recorrida a los 6 minutos en comparación con el tratado con 125 mg c/12 horas, esta diferencia aparente se observó ya en la cuarta semana, cuando ambos grupos recibían 61,5 mg cada 12 horas. Ambos grupos de dosis de bosentan mostraron una mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo. -40 62,5 mg/12 h 125 ó 250 mg/12 h Basal Semana 4 Semana 8 Semana 16 Rubin y cols. N Eng J Med 2002;346:896

Bosentan reduce la disnea con el esfuerzo BREATHE-1: Cambio desde basal a las 16 semanas en el índice de disnea de Borg 0.4 p = 0,0587 0.2  Índice de disnea de Borg -0.2 Los pacientes tratados con bosentan mostraron una mejoría de la disnea a la 16ª semana, además de un aumento significativo de la capacidad de esfuerzo. La puntuación media de disnea de Borg se redujo en 0,3 con bosentan, mientras que con placebo aumentó 0,3. La puntuación de Borg se mide en una escala de 0 a 10; los valores más altos indican una disnea más significativa. Puntuación de disnea de Borg: Una mejoría de la percepción de disnea por el paciente, medida después de caminar durante 6 minutos, está representada por un descenso en la puntuación de disnea de Borg. -0.4 Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Rubin y cols. N Eng J Med 2002;346:896

Bosentan mejora la clase funcional BREATHE-1: Cambio desde basal hasta la semana 16 en la clase funcional de la OMS 70 Placebo (n = 69) 60 Bosentan (n = 144) p = 0,042 50 % cambio 40 30 20 El cambio entre basal y la 16ª semana en la clasificación funcional de la OMS se clasificó como mejoría, sin cambios y empeoramiento. En comparación con placebo, una mayor proporción de pacientes tratados con bosentan presentaron una mejoría, y una menor proporción empeoró. El efecto del tratamiento fue significativo. Sólo en el grupo tratado con bosentan, los pacientes mejoraron dos clases funcionales (entre los pacientes con bosentan que mejoraron se contaron aquellos que alcanzaron la clase I, inicialmente en clase III, y tres pacientes inicialmente en clase IV que alcanzaron la clase II). Ningún paciente tratado con placebo mejoró dos clases. 10 Mejoría Sin cambios Deterioro

Bosentan retrasa el deterioro clínico Tiempo hasta el deterioro clínico (28 semanas) 100 89 % p = 0,0015 p = 0,0038 75 63 % Sin incidentes (%) 50 El tiempo hasta el deterioro se definió como el tiempo más corto hasta la muerte, la hospitalización o el abandono prematuro debido a un empeoramiento de la HAP, el inicio del tratamiento con epoprostenol, el trasplante de pulmón o la septostomía (ningún paciente requirió un trasplante de pulmón o una septostomía). En comparación con placebo, bosentan retrasó significativamente el tiempo hasta el deterioro clínico (p = 0,0015). La diferencia entre los grupos de tratamiento se evidenció en la 16ª semana. La diferencia fue estadísticamente significativa cuando los datos de los pacientes que continuaron hasta el segundo período fueron incluidos en la evaluación de la 16ª semana (p = 0,0038). Cada componente del criterio de valoración combinado fue consistemente más frecuente en el grupo tratado con placebo que en los que recibieron bosentan (durante el primer período y hasta 28 semanas): Placebo (n = 69) Bosentan (n = 144) Muerte 2 (3%) 1 (1%) Hospitalización a causa de PAH 9 (13%) 6 (4%) Ausencia de mejoría clínica que causó el case del tratamiento 1 (1%) - Empeoramiento de la HAP 5 (7%) 5 (3%) Inicio de epoprostenol 3 (4%) 4 (3%) Bosentan (n = 144) Bosentan (n = 35) 25 Placebo (n = 69) Placebo (n = 13) 4 8 12 16 20 24 28 Tiempo (semanas) Rubin y cols. N Eng J Med 2002;346:896

Eficacia a largo plazo de bosentan Test de la marcha de 6 minutos hasta 28 semanas Período extendido de BREATHE-1 100 Bosentan 125/250 mg c/12 h (n = 35) 75 Cambio con respecto a basal (m) 50 25 Placebo (n = 13) La eficacia de bosentan se mantiene. De los 48 pacientes que continuaron el tratamiento enmascarado en el segundo período, se mantuvo la mejoría en la distancia recorrida alcanzada ya en la 16ª semana. No se observó ningún indicio de tolerancia a bosentan. Se obtuvieron unos resultados similares en las cohortes de los pacientes tratados durante 20 ó 28 semanas en el primer estudio controlado con placebo (estudio 351). 4 8 12 16 20 24 28 Tiempo (semanas) Rubin y cols. N Eng J Med. 2002;346:896

Desenlace a largo plazo de bosentan Supervivencia según Kaplan-Meier con I.C. 99% de supervivencia observada frente a prevista 100 86% Observada 80 60 % de pacientes sin incidentes 48% Prevista (NIH1) 40 Se hizo un seguimiento de 169 pacientes con HAP idiopática que participaron en los dos estudios fundamentales (“pivotal”), controlados con placebo (estudio 351 y BREATHE-1) y sus extensiones abiertas (estudios 353 y 354). Período de seguimiento: Septiembre de 1999 – 31 de diciembre de 2002 (fecha de corte). Se determinaron las curvas de Kaplan-Merier de supervivencia, con intervalos de confianza del 99%. Un paciente se perdió durante el seguimiento por lo que en el análisis se consideró como fallecido Para comparación, se calculó la supervivencia prevista de estos 169 pacientes, mediante la fórmula desarrollada por D’Alonzo y cols. (derivada del registro del NIH de EE.UU. de pacientes con HAP idiopática en tratamiento convencional, antes del empleo de epoprostenol y bosentan). Las características demográficas y basales entre los pacientes con HAP idiopática tratados con bosentan y los del registro del NIH fueron similares. La supervivencia observada fue del 96,4% al año, y del 88,5% a los dos años. Tasa de mortalidad global con bosentan = 5,5%/año. La supervivencia esperada, según la fórmula de D’Alonzo, fue del 69% al año y del 57% a los dos años. 20 6 12 18 24 30 36 Meses 169 167 163 153 113 23 16 Pacientes a riesgo Pacientes a riesgo Pacientes a riesgo Pacientes a riesgo Pacientes a riesgo Pacientes en riesgo 1 D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991;115:343

Seguridad y tolerancia de bosentan ESTUDIO 351 Y BREATHE-1: Acontecimientos adversos causantes de retirada del estudio n (%) Placebo (n = 80) Bosentan (n = 165) Aumento de enzimas hepáticos Agravamiento de HAP Insuficiencia cardíaca Síncope Pacientes con 1 acont. adv. 6 (7,5) 1 (1,3) 2 (2,5) 8 (10,0) 3 (1,8) 2 (1,2) 9 (5,5) El aumento de los enzimas hepáticos fue el único suceso que causó una mayor proporción de interrupciones del tratamiento con bosentan en comparación con el placebo; sin embargo, esto se produjo en un porcentaje bajo de pacientes. El agravamiento de la HAP fue la razón más frecuente de abandono en el grupo que recibió placebo.

Bosentan en la HAP Resumen El sistema de la endotelina se activa en los pacientes con HAP y media los efectos patógenos. Bosentan es es un antagonista oral y dual de los receptores de la endotelina. Bosentan es eficaz en la HAP; demuestra un beneficio a corto y a largo plazo. Los cálculos de supervivencia en los estudios a largo plazo con bosentan en la iPAH son del 89% (2 años) y del 86% (3 años). Los datos clínicos demuestran que bosentan es un tratamiento oral eficaz y bien tolerado de la HAP. Se ha aprobado el uso de bosentan en EE.UU., Canadá, Suiza y la Unión Europea para estas indicaciones.

Comparación ensayos

Comparación ensayos

Sildenafilo Inhibe la fosfodiesterasa 5 Solo o en combinación con prostanoides disminuye HAP. Varias publicaciones con pocos casos en enfermos con lupus, esclerodermia. Pendiente resultado de estudio multicéntrico. Uso prometedor en asociaciones con otros vasodilatadores.

Sildenafilo

Sildenafilo

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

Tratamientos combinados en HAP ¿Qué podemos combinar? ¿Cuándo empezar un tto combinado? Factores pronósticos ¿Qué estudios sobre asociaciones hay? ¿Cómo combinar?

Antagonistas receptores ¿Qué podemos combinar? Prostanoides (s.c, oral, ev, inh.) Antagonistas receptores de endotelina Inhibidores de 5-fosfodiesterasa

¿CUÁNDO empezar un tratamiento combinado? Es preciso desarrollar criterios terapeúticos basados en factores pronósticos

Factores pronósticos

Factores pronósticos 178 pacientes tratados con epoprostenol clase III/IV Valoración al tercer mes post-tto

Factores pronósticos 86 pacientes.70 ergometría

Factor pronóstico más importante Factores pronósticos Factor pronóstico más importante

Factores pronósticos

Sildenafilo + prostanoides Regulación de tono vascular pulmonar Protein Kinasa PDE3 PDE5

Sildenafilo + prostanoides 30 pacientes grado III/IV. Todos reciben NO e iloprost inhalado Mayor  RVP con 50mg sildenafil + iloprost

Sildenafilo + prostanoides Ghofrani. JACC 2003;42(1): 158-64

Sildenafilo + prostanoides Alternativa Ghofrani. JACC 2003;42(1): 158-64

Bosentan + prostanoides 20 pacientes que recibían iloprost o beraprost 14 mujeres / 6 varones 17 grado III / 3 grado IV Tiempo desde el diagnóstico 23 meses Duración del tto con prostanoides 16 meses 9 Iloprost / 11 beraprost Hoeper. Eur Respir J 2003; 22: 330-334

Bosentan + prostanoides DATOS HEMODINAMICOS PAPm 55 + 11 PaO2 67 + 12 Sat v O2 59 + 7 % IC 1.9 + 0.4 ERGOMETRIA Basal 3 m p VO2 PICO 11 13.8 < 0.0001 PASPICO 120 139 < 0.0001

Bosentan + prostanoides 20 pacientes que recibían iloprost o beraprost Hoeper. Eur Respir J 2003; 22: 330-334

Bosentan + prostanoides Hoeper. Eur Respir J 2003; 22: 330-334

Bosentan + prostanoides Hoeper. Eur Respir J 2003; 22: 330-334

Estudio BREATHE-2 Hipótesis: ¿Podría la adición de bosentan, un antagonista dual de los receptores de la endotelina, mejorar la hemodinámica pulmonar en los pacientes tratados inicialmente con epoprostenol i.v.? CRITERIOS DE INCLUSION: HAP grave (primaria o relacionada con esclerosis sistémica o trastornos del espectro de la esclerosis sistémica) Clase funcional III o IV de la OMS Necesidad de inicio de tratamiento con epoprostenol Humbert y cols. Eur Respir J 2004: 353-359

BREATHE-2: Diseño del estudio Epoprostenol 125 mg c/12 h Bosentan 62,5 mg cada 12 h Dosificación ascendente obligatoria de Flolan Objetivo de dosis: 14 ± 2 (ng/kg)/min Cribaje Placebo 62,5 mg cada 12 h 125 mg c/12 h Dado que la mortalidad en los pacientes con HAP grave, tratada con epoprostenol i.v., continúa siendo alta (37% a los tres años), se diseñó el estudio BREATHE-2 para evaluar si la adición de bosentan mejoraba más la hemodinámica pulmonar en los pacientes tratados inicialmente con epoprostenol por vía i.v. BREATHE-2 representa el primer estudio doble ciego, prospectivo y controlado con placebo, de una asociación de bosentan y epoprostenol en pacientes con HAP (inicialmente con epoprostenol). Aleatorización 2:1 bosentan:placebo 2 días 4 semanas 12 semanas Basal Criterio de valoración

Asignación de los pacientes Reglas de sustitución para valores ausentes Pacientes aleatorizados (n = 33) Después de epoprostenol i.v. 2 (ng/kg)/min durante 48 horas Epoprostenol + Bosentan (n=22) Epoprostenol + Placebo (n =11) Aleatorización 1 prueba de función hepática anormal* 1 deterioro 2 muertes† Interrupción prematura 1 prueba de función hepática anormal* *Último valor arrastrado para el cálculo de las variables hemodinámicas † “peor” valor asignado para el análisis de variables hemodinámicas, cero atribuido al test de la marcha y a la clase IV para CF en criterio de valoración

Datos demográficos de los pacientes Placebo + Epoprostenol (n = 11) Bosentan + Epoprostenol (n = 22) Sexo M:F Edad (años) Etiología de la HAP: Idiopática Esclerosis sistémica Otra * 45%:55% 47 10 (91%) 1 (9%) 23%:77% 45 17 (77%) 4 (18%) 1 (5%) * Otra: Lupus

Características basales Placebo + Epoprostenol Bosentan + Epoprostenol Media ± e.s.m. Media ± e.s.m. RPT (din.seg.cm-5) IC ([l/min]/m2) PAPm (mm Hg) PADm (mm Hg) Test marcha 6 min. metros) Clase III:IV NYHA 1628  154 1,75  0,20 60,9  2,9 11,9  2,2 305  31,0 8:3 (73%:27%) 1697  142 1,73  0,09 59,2  2,9 11,9  1,1 286  24,1 17:5 (77%:23%)

Cambio hemodinámico medio desde basales hasta la semana 16 Placebo + Epop Bosentan + Epop valor p Basal Sem. 16 Cambio Basal Sem. 16 Cambio RPT din*seg/cm5 IC ([l/min]/m2) PAPm (mm Hg) PADm mmHg (cambio absoluto) 1628 1,75 60,9 11,9 1242 2,33 59,2 12,2 -22,6%* 37,9 %* -2,2 % 0,3 mmHg 1697 1,73 59,2 11,9 1016 2,48 52,5 10,0 -36,3 %* 48,7 %* -9,0 %* -1,9 mmHg NS† NS Ambos grupos de asociación bosentan + epo y placebo + epo mostraron mejorías significativas de la hemodinámica, en comparación con basal. * p < 0,05 en comparación con basal † p = 0,08 para la diferencia en el % de cambio

Cambio % de RPT desde basal en aquellos que finalizaron Placebo + Epoprostenol (n = 10) Bosentan + Epoprostenol (n = 19) -20 -20 % cambio -40 -40 En ambos grupos se observaron cambios significativos con respecto a basal en cuanto a resistencias pulmonares totales, IC y PAPm: % cambio con respecto a basal RPT: Asociación bosentan + epo -36,3%; Placebo+epo -22,6% IC: Asociación Bosentan + epo 48,7%; placebo + epo 37,9% mPAP: Asociación Bosentan + epo -9,0%; Placebo + epo -2,2% La línea punteada en la disminución del 30% está presente ya que sabe que este grado de cambio se asocia a mejor pronóstico (Sitbon O y cols. JACC 2002;40:780-8). Se observó una tendencia a favor de bosentan de una mayor mejoría hemodinámica, aunque no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos; sin embargo, el tamaño de la muestra fue pequeño. -60 -60 -80 -80 Basal Semana 16 Basal Semana 16 Finalizaron 29 de 32 pacientes

Cambio desde basal a la semana 16 de la distancia recorrida Metros -60 -40 -20 20 40 60 80 100 120 140 Media e I.C. 95% Placebo + epoprostenol Bosentan + epoprostenol Mediana e I.C. 95% Placebo + epoprostenol Bosentan + epoprostenol -60 -40 -20 20 40 60 80 100 120 140

Tolerancia, pruebas hepáticas y fallecimientos Placebo + Epoprostenol Bosentan + Epoprostenol Dolor mandibular Diarrea Rubor Cefalea Edema miembros inferiores Dolor en extremidad 10 (91%) 3 (27%) 5 (46%) 4 (36%) 1 (9%) 2 (18%) 13 (59%) 12 (55%) 6 (27%) 5 (23%) Las reacciones adversas más frecuentes fueron efectos secundarios conocidos asociados a epoprostenol (dolor mandibular, diarrea y rubor) ALT > 3 X lím. sup. norm. AST > 3 lím. sup. norm. 2 (18%) 1 (9%) 2 (10%) 1 (5%) Muerte - 2 (9%)

BREATHE-2 Primer estudio doble ciego, prospectivo y controlado con placebo, de una asociación de bosentan y epoprostenol en pacientes con HAP, al inicio de epoprostenol. No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en cuanto a los parámetros hemodinámicos. El tamaño de la muestra fue pequeño pero mostró una tendencia positiva en la mejoría hemodinámica en el grupo epoprostenol / bosentan.

Bosentan + sildenafilo No hay experiencias recogidas en la literatura. Pendientes de resultados de ensayos clínicos. Problemas con autorización de uso compasivo. Mayor papel dentro de la TRIPLE terapia M.M. Hoeper. Combination therapy with Bosentan and Sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. ERJ 2004 Dic 24 (6)

Marius Hoeper. Univ. Hannover ¿CÓMO combinar? Marius Hoeper. Univ. Hannover

Tratamiento combinado Las combinaciones prostanoide-sildenafilo, prostanoide - bosentan son prometedoras. No está claro si la eficacia a largo plazo es mejor con monoterapia que con combinación. No hay datos de ensayos clínicos con controles con suficiente potencia como para obtener conclusiones (Breathe-II) Datos a largo plazo no han sido publicados.

Tratamiento combinado Cada vez hay más y mejores tratamientos para la HAP. El tto combinado tendrá cada vez mayor papel en un futuro próximo. Se necesitan ensayos clínicos con mayor número de pacientes y análisis de coste-efectividad. Tratamientos basados en conseguir objetivos serán una buena opción terapeútica.

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados. Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

TX PULMONAR

TX PULMONAR

LISTA DE TX

Nuevos tratamientos en HAP CONSENSOS Variada etiopatogenia. Viejos tratamientos. Nuevos tratamientos. Tratamientos combinados Trasplante pulmonar. CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES Los nuevos tratamientos en hipertensión arterial pulmonar han mejorado el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes. Diferentes fármacos, con diferentes formas de administración. Es preciso individualizar el tratamiento. Es posible el uso combinado de fármacos, pero debemos hacerlo con cierto criterio. Se precisan de mayor número de EAC.