Trombocitopènies Elena Rámila S. Hematologia 27/11/2008

Generalitats i definicions Causes trombocitopènies Proves a realitzar durant l´estudi d´una trombocitopènia Trombopènies importants a urgències Transfusió de plaquetes Cassos clínics

Temps de vida mitja 5-7 díes Producció a nivell del moll d´os, a partir del seu precursor (megacariòcit) Temps de vida mitja 5-7 díes Poden circular lliures o ser segrestrades a la melsa Xifra normal: 150-400 x109/l Funcions (hemostàsia primària, tap plaquetari) Adhesió plaquetar Agregació plaquetar

Disminució de la xifra de plaquetes <150x109/l Un 2-3% població tenen xifres disminuïdes sense patologia associada Comptadors automàtics exclouen les plaquetes grans Clínicament significativa si < 100x109/l Molt important valorar el risc de sagnat (més important si < 20x109/l) i si hi ha sagnat o no en el moment actual

Causes de falses trombocitopènies Macrotrombocitopènia Trombopènia EDTA- depenent Agregats plaquetaris

Causes trombocitopènia Constitucionals Adquirides centrals per afectació global de la hematopoiesi per afectació megacariocítica aïllada perifèriques immunes no immunes

Constitucionals: Macrotrombopénia sense disfunció variable (Macrotrombopénia mediterrània) Patología de la membrana plaquetar (trombastènia de Glanzmann, Sd de Bernard-Soulier) Patología intraplaquetària (anèmia de Fanconi, trombocitopènia amegacariocítica) moltes més

Hiperplàsia megacariocítica (PTI)

Megacariòcit alliberant plaquetes (moll d´os)

Adquirides Centrals Per afecció global de la hematopoiesi Supressió o hipoplàsia Aplassia medul.lar Hemopatíes malignes Quimioteràpia, Radioteràpia Per hematopoiesi ineficaç Sd mielodisplàssiques HPN Dèficit factors maduració Per afectació megacariocítica aïllada

Perifèriques Immunes Autoimmunes PTI (associada o no) Trombopènia induïda per fàrmacs Aloimmunes Trombopènia neonatal aloimmune Trombopènia post-transfusional Refractarietat a les transfusions de plaquetes No immunes Per hiperconsum CID Microangiopatia trombòtica (PTT, Sd hemolítica urèmica) Per destrucció Infeccions Circulació extracorpòrea Per pèrdua al exterior Hemorràgia Hemodiàlisi Per distribució anormal: Hiperesplenisme

Estudi de trombopènies ANAMNESI Edat, sexe, motiu de consulta, malalties importants (HEPATOPATÍA, malalties onco-hematològiques, malalties autoimmunes...), antecedents de diàtesi hemorràgica personal o familiar, fàrmacs (quimioteràpics), infecció prèvia, cirurgia prèvia... Exploració fisica Signes de sagnat, adenopatíes, esplenomegàlia, fenòmens trombòtics, signes d´infecció-sepsi, focalitat neurològica, anomalíes esquelètiques....

Sagnat: trombocitopènies: diàtesi muco-cutània (petequies, equimosi, sagnat digestiu); espontani cogulopatia: hematomes musculars, hemartros; traumatisme mínim

Hemograma Xifra de plaquetes Trombocitopènia aïllada o amb altres citopènies Xifra prèvia Morfologia sang perifèrica Agregació plaquetària (pseudotrombopènia) Mida plaquetes (macrotrombopènia) Blastes (Leucèmia aguda), signes de displàsia (SMD) Esquistòcits (PTT) Plaquetes en citrat Pseudotrombocitopènia

Exploracions complementàries Proves de coagulació, fibrinògen Estudi bàsic d´anèmia Estudi medul.lar Índex de plaquetes reticulades Serologíes víriques, hepàtiques, VIH ANAS, Test Coombs directe Anticoagulant lúpic,Ac antifosfolipíds Ac antiplaquetaris PFA 100 Ecografia-TAC abdominal ELISA per Ac anti-heparina Cinètica plaquetar (temps de vida mitja plaquetària)

Trombopènia per fàrmacs Aster Rh, et al. N Engl J Med 357:580, August 9, 2007

HEPARINA Trombopènia tipus 1: es presenta 2-4 díes desprès de l´administració xifra de plaquetes discretament disminuida poca diàtesi; recuperació ràpida Trombopènia induida per heparina tipus 2 (TIH): origen immune (Ac Ig G anti-F4plaquetari-heparina) que indueixen activació plaquetària i trombosi apareix 4-10 díes desprès de l´administració (més amb la no fraccionada) cursa sense hemorràgia i amb COMPLICACIONS TROMBOEMBÒLIQUES (61% venoses, 14% arterials) amb una alta morbi-mortalitat (mortalitat 20%, 2-3% amputacions extremitats) Diagnòstic difícil: sopita clínica (Trombocitopènia que apareix 4-10 díes desprès de heparina + Trombosi + cap altre explicació del quadre clínic). Confirmació: detecció de Ac anti F4P-heparina Tractament: suspensió heparina. Lepirudina com a antitrombòtic. No trasfondre plaquetes (pot agreujar la trombosi)

Trombopènia per hemopaties malignes Normalment hi ha alteració de la serie vermella i blanca (anèmia, leucocitosi o leucopènia); rarament serà una trombopènia aïllada Frotis sang perifèrica: blastes (leucèmia aguda), signes de displàssia (Sd mielodisplàssica), pancitopènia (aplassia medul.lar), mielèmia (Sd mieloproliferativa crònica) El diagnòstic es farà obligatoriament a travès de l´aspirat o biòpsia medul.lar

PTI (Púrpura trombocitopènica immune) Malaltia autoimmune per Ac antiplaquetaris. Destrucció extravascular (principalment esplènica) Qualsevol edat. Inici sobtat. En nens: antecedent de viriasi Clinica de diàtesi cutània (petequies, equimosis) i mucosa (epistaxi, melenes…). Rarament sagnat cerebral En adults: curs crònic moltes vegades Nivells plaquetes recomanats segons cirurgia: Neteja dental > 10x109/L Extraccions > 30x109/L Cirurgia menor > 50x109/L Cirurgia major > 80x109/L Guidelines for the investigation and management ofITP in adults, children and pregnacy. Br J Haematol 2003, 12:574-596

Diagnóstic: Fonamentalment clínic i d´exclussió Trombopènia variable. Resta de series NORMALS Aspirat medul.lar: no imprescindible. En >60 anys, refractaries, pre-esplenectomía Anticossos antiplaquetars: poden ser negatius Estudis adreçats a descartar patología associada (linfoproliferatius, malaltia sistèmica, VIH…)

plaquetes Manifestacions hemorràgiques Assimptomàtic Púrpura menor < 20x109/l 20-30 x109/l 30-50x109/l Assimptomàtic corticoides No tractament Púrpura menor cortis Hemorràgia mucosa Corticoides ingrès Hemorràgia greu Ingrès Ig IV , cortis TF plaquetes Ig IV British Committee for Standards in hematology. Br J Haematol 2003

Corticoides: 1-2 mg/Kg/día IV (o oral); fins a plaquetes normals; pauta descendent Ig IV: 1 g/Kg/día x2 díes 0.4 Kg/día x 5 díes Efectes secundaris: cefalea, reacció alèrgica Efecte transitori Transfussió de plaquetes: No indicades (rendiment nul) excepte en cas d´hemorràgia vital (SNC) Tractaments de rescat: Esplenectomía Bolus de dexametasona Rituximab En investigació nous agents trombopoiètics (AMG531, Eltrombopag)

PTT (purpura trombòtica trombocitopènica) Microangiopatia trombòtica amb dipòsits d´ agregats plaquetaris que obstrueixen la microcirculació i originen anemia hemolítica i trombopènia Poc freqüent (3-4 casos/106 hab). Greu (mort. fins al 25%) Multímers de factor von Willebrand de molt alt pes molecular responsables de l´agregació plaquetaria per disminució de ADAMTS13 (metaloproteasa que trenca els multímers). Autoanticos Ig G. Idiopàtica, associada a fàrmacs (mitomicina), post-part, associada al VIH, infeccions (E.coli 0157:H7 (Sd hemolítica urèmica en nens), Shigella dysenteriae), associada a neoplàsies, conectivopaties, trasplantament moll d´os

Diagnòstic CLÍNIC: Proves laboratori: Anémia (100%): microangiopàtica, severa Trombopènia (100%): habitualment important. Hemorràgies variables Insuficiència renal (per obstrucció microcirculació renal) Alteracions neurològiques fluctuants (per obstrucció microcirculació SNC) Febre Proves laboratori: BICITOPÈNIA: Anèmia hemolítica microangiopàtica: paràmetres d´ hemòlisi (reticulocitosi,  LDH i bilirrubina indirecta,  haptoglobina, Test Coombs directe negatiu. ESQUISTÒCITS + Trombopènia. Insuficiència renal. Sediment i urinocultiu Proves coagulació i fibrinògen NORMALS TAC cranial

Esquistòcits

Diagnòstic diferencial: Sospita diagnòstica: Anèmia hemolítica TCD negativa + trombopènia + insuficiència renal + clínica neurológica Diagnòstic diferencial: Bicitopènia autoimmune (Sd Evans): Test Coombs directe positiu CID: proves de coagulació allargades, fibrinògen baix, no clínica neurològica Preeclampsia-Eclampsia: dones gestants, HTA, proteinuria… Sd HELLP: dones gestants, alteració funció hepàtica, trombopènia moderada HTA maligna

Tractament: Urgència mèdica (mortalitat alta) Plasmafèresi diària fins a remisió Infusió de plasma (20-30 ml/Kg/día) Corticoides 1-1.5 mg/Kg/día Immunosupresors (vincristina ciclofosfamida…) TRANSFUSSIÓ DE PLAQUETES CONTRAINDICADA (excepte en hemorragia vital) Tractament de la insuficiència renal Tractament de la malaltia de base

Transfusió de plaquetes S´obtenen habitualment a partir del fraccionament d´una unitat de sang total Es preparen en pools (un pool: 3.5x1011 plaquetes). Conservació 5 díes a 22ºC La transfussió d´un pool de plaquetes augmenta la xifra entre 25-40x109/l Indicacions: transfusió terapèutica: dintell depenent del sagnat (sagnat SNC: 100x109/l; resta de casos: 50x109/L) transfusió profilàctica: en malalts amb trombopènia aguda reversible (habitualment en T. centrals per hemopatíes malignes o tractament quimioteràpic) sense sagnat i sense factors de consum (sepsi...): <10x109/L resta de malalts: <20x109/l

Reaccions adverses: les mateixes que amb la transfusió d´hematíes (reaccions febrils per Ac antiHLA) excepte les reaccions hemolítiques és l´hemoderivat que més es relaciona amb infeccions bacterianes Contraindicacions: en la PTT: nomès en cas d´hemorragia vital (pot agreujar la clínica neurològica) en la TIH (pot agreujar la trombosi existent) en la PTI ( rendiment nul)

Dona 27 anys; cap antecedent interès. No tractament habitual Dona 27 anys; cap antecedent interès. No tractament habitual. Acut a UCIES per petèquies a EEII i gingivorràgies de 4 díes evolució. Resta d´exploració normal Hb 127 g/l, leucòcits 5.7x109/l (fòrmula normal), plaquetes 9x109/l. Bioquímica bàsica normal Frotis sang perifèrica: serie blanca normal. Absència plaquetes

Sospita PTI Inici corticoids 1-2 mg/Kg/día Ingrès fins plaquetes >20x109/l No justificat ni Ig IV ni TF plaquetes

Home 60 anys; antecedents HTA en tractament amb amlodipino Home 60 anys; antecedents HTA en tractament amb amlodipino. Analítiques Empresa normals. Acut per febre, mal estar general, astènia progressiva de 10 díes d´evolució Exploració: afectat, febril, pàl.lid, equimosi i petèquies a EESS i EESS. No adenopatíes ni visceromegàlies Hb 75 g/l, VCM 87 fl, plaquetes 11x109/l, leucòcits 1.3 x109/l (0.2 neutròfils); creatinina 1.2

Pancitopènia aguda. Sospita hemopatía aguda FROTIS!!! Blastes: sospita Leucèmia aguda. Aspirat medul.lar No blastes: sospita de Aplàssia medul.lar. Biòpsia medul.lar quadre leucoeritroblàstic: sospita d´infiltració per neoplàsia sòlida. Biòpsia medul.lar TRACTAMENT A URGÈNCIES TROMBOPÈNIA: Tf plaquetes (xifra 11x109/l, diàtesi i infecció (factor de consum)

Dona 35 anys; cap malaltia prèvia destacable. No tractament habitual Dona 35 anys; cap malaltia prèvia destacable. No tractament habitual. Part normal fa 5 díes. Acut per crisi comicial. Exploració: post-crítica. Pal.lidessa. Petequies i equimosi a tot el cos. Afebril. Normotensa Hb 68 g/l, VCM 82 fl, plaquetes 16x109/l, leucòcits 9x109/l (85% neutròfils, 15% limfòcits), creatinina 1.5 mg/dl, bilirrubina total 3 mg/dl, TAC cranial: normal

Anèmia + trombopènia + crisi comicial: sospita de PTT CID? Demanar TP, TTPA i fibrinògen. FROTIS: si esquistòcits: PTT QUÈ FEM? inici de infusió de plasma a dosi de 20-30 ml/Kg/día + corticoides 1 mg/Kg/día Trasllat per a plamafèresi NO TF PLAQUETES podem fer analítica stándard?: demanem paràmetres hemòlisi: LDH, retis, haptoglobina bilir conjugada... Recordar que estem davant d´una urgència mèdica