MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA

Presentación del tema: "MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA"— Transcripción de la presentación:

1 MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA
Dra. Karen Falcones Gracia R1 de Análisis Clínicos Hospital Virgen de los Lirios

2 INTRODUCCIÓN: El término MAT :
Anemia Hemolítica microangiopática Trombocitopenia Estos sdres son extraordinariamente diversos en su etiología, aunque el proceso fisiopatológico es el mismo. A pesar de su variedad --- Características clínicas y manifestaciones analíticas. Ocurren tanto en niños como en adultos. Forma de presentación dispar; desde cuadros agudos hasta formas más graduales. Es importante su correcto diagnóstico y diferenciación.

3 Se pueden clasificar en:
Primarios PTT SHU Secundarios por una causa subyacente. La causa más fcte de MAT es la CID.

4 Causas primarias de MAT:
CAUSAS SECUNDARIAS: Coagulación Intravascular Diseminada (CID) Infecciones (viral, bacteriana, fúngica) Streptococcus pneumoniae Asociado a trasplante de órgano Lesión por radioterapia o quimioterapia Enfermedad de injerto contra huésped Cáncer Asociado a gestación: preeclampsia, eclampsia, síndrome HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticas, trombocitopenia). Enfermedades autoinmunes: lupus, síndrome antifosfolípido, otras vasculitis. Drogas (más comunes): Mecanismo inmune (quinina, ticlopidina) Mecanismo tóxico (ciclosporina A, tacrolimus, mitomicina, gemcitabina) Defectos metabólicos de Cobalamina Hipertensión maligna por hemólisis mecánica: (ej. válvula cardiaca mal funcionante) SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO (aHUS) Defectos en vía alternativa del complemento Defectos en la diacilglicerol quinasa E. (DGKE) SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO por E. coli productor de toxina Shiga. STEC-HUS PPT Congénita (Síndrome de Upshaw Schulman) Deficiencia hereditaria en ADAMTS13. Mutación en gen ADAMTS13. PPT Autoinmune, anticuerpos frente ADAMTS13

5 FISIOPATOLOGÍA: El cuadro desencadenante de la MAT es el daño endotelial. Este daño comienza: Engrosamiento, edema y desprendimiento de las células endoteliales de la membrana basal, Acumulación de material algodonoso en el espacio subendotelial, Trombosis plaquetaria intraluminal Obstrucción parcial o completa del lumen vascular La trombocitopenia y la AH están presentes en pacientes con MAT. La presencia de otros signos clínicos -- las lesiones microvasculares y la consecuente disfunción orgánica. Los órganos más frecuentemente afectados son riñón, corazón y cerebro.

6 MAT. DIAGNOSTICO GENERAL DE LABORATORIO:
No existe ninguna prueba de laboratorio que sea patognomónica Clínico – Hematológico. Lo fundamental es la coexistencia de anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia.

7 Para el diagnóstico temprano de ésta entidad.

8 Parámetros de Hemograma:
Anemia: Se presentan con hemoglobina menor de 6 g/dL hasta en 1/3 de los casos. Aumento de los reticulocitos. Puede existir microcitosis, por la presencia de esquistocitos, aunque su valor es muy variable. Trombocitopenia. Debe estar siempre presente para el diagnóstico de la microangiopatía trombótica. Con frecuencia suele ser una trombocitopenia grave (<20.000µL). En casos de sospecha en los que no se objetive trombocitopenia por recuento automático, será fundamental realizar un frotis de sangre periférica.

9 Frotis de sangre periférica:
POLICROMASIA: Se ven como eritrocitos de mayor tamaño y con un citoplasma más basófilo que los eritrocitos. ESFEROCITOS: Pueden observarse de forma inespecífica en todas las anemia hemolíticas. ESQUISTOCITOS: Sello característico de las MAT. La presencia de más de un esquistocito por cada 100 hematíes (con aumento de 100x) en el frotis de sangre periférica es altamente indicativa de MAT.

10 ESQUISTOCITOS: Están presentes en la MAT, puesto que derivan de la fragmentación de los eritrocitos por los trombos existentes en la microvasculatura. En individuos sanos, el recuento de esquistocitos debe ser inferior al 0,5%. Un recuento superior al 1% es típico en la PTT, en la que los valores de esquistocitos suelen oscilar entre el 3-10%. Valores entre el 0,5-1% son más sugestivos de CID.

11 Parámetros Bioquímicos:
Lactato Deshidrogenasa (LDH): en condiciones de hemólisis o muerte celular suele estar aumentada. Recientemente se ha publicado que la ratio entre LDH y la aspartato aminotransferasa (AST) > 22,12 -- diferenciar la PTT de otras microangiopatías trombóticas como el HUS o el síndrome HELLP, antes de disponer del estudio genético de ADAMTS13. Haptoglobina: actúa en la eliminación de la hemoglobina libre en plasma resultante en cuadros de hemólisis, por esto la haptoglobina significativamente en cuadros de hemólisis. Bilirrubina: se produce un aumento de la bilirrubina indirecta.

12 Alteraciones de Lab específicas:
Alteraciones de la función renal tales como: Aumento de creatinina Disminución de aclaramiento Proteinuria Alteraciones en el tiempo de coagulación: TTPA TP, INR Fibrinógeno Elevación de enzimas cardíacas, amilasa, lipasa, según el daño orgánico producido.

13 ADAMTS 13: Es la prueba que ha cobrado mayor importancia para el DD de la MAT. Los laboratorios especializados pueden realizar 3 determinaciones relacionadas con el ADAMTS13: el antígeno, la actividad y la presencia de anticuerpos. Los valores de ADAMTS13 están significativamente descendidos en la PTT. Para llevar a cabo estas determinaciones es aconsejable utilizar muestras de plasma provenientes de muestras de sangre recogidas en citrato sódico como anticoagulante. Si no es posible procesar la muestra durante las primeras 4h tras la extracción la muestra, se puede congelar el plasma a -80°C con una duración de 6 meses.

14 ALGORITMO DIAGNÓSTICO:

15 PRINCIPALES SDRES DE MAT:
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBOTICA. SINDROME HEMOLITICO UREMICO por e. coli productora de toxina SHIGA y variantes atípicas. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA.

16 PPT DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGÍA:
Es una MAT definida por anemia hemolítica de causas mecánicas, trombocitopenia grave e isquemia e infarto en los tejidos; todo debido a la formación de microtrombos sistémicos ricos en plaquetas. Se inicia por un fallo en la regulación de la adhesión plaquetaria con el Factor de von Willebrand (FvW). El FvW se libera al torrente sanguíneo en forma de multímero de alto peso molecular y una parte permanece anclada al endotelio. La forma del FvW de muy alto peso molecular puede producir grandes trombos. Mediante una metaloproteasa llamada ADAMTS13.

17 El FvW multimérico se adhiere al endotelio de los vasos sanguíneos lesionados.
Las plaquetas se unen al FvW a través del receptor de membrana CD42 (GPIb). La función de ADAMTS13 es romper esta unión del FvW a la plaqueta. En ausencia de ADAMTS13 esta unión FvW-plaqueta se perpetúa dando lugar a trombosis microvascular.

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19 ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO:
Existen dos tipos clínicamente indiferenciables: La forma adquirida o idiopática La forma mucho menos común congénita o síndrome de Upshaw-Schulman. La forma adquirida, ttno autoinmune con presencia de autoanticuerpos (habitualmente IgG) dirigidos contra la metaloproteasa ADAMTS13. Las formas congénitas no se deben a ningún inhibidor sino mutaciones del gen de la enzima. El diagnóstico es entonces una combinación clínica y de laboratorio.

20 Los criterios diagnósticos primarios son clínicos e incluyen trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y sobre todo en ausencia de causas que justifiquen estos hallazgos. Debe determinarse al diagnóstico los niveles circulantes de ADAMTS13. Deficiencias graves de la enzima ADAMTS13 (<10%) son sensibles y específicas tanto para PPT adquirida como congénita.

21 El cuadro más común incluye: púrpura o petequias, síntomas de anemia, dolor abdominal, náuseas, vómitos. Suele haber síntomas neurológicos: desde cefalea hasta convulsiones, disminución del nivel de consciencia y coma. Menos común y más variables son: fiebre, síntomas renales (hematuria, proteinuria o insuficiencia renal aguda en <10% de los casos) y sangrados digestivos. Afecta a la microvasculatura renal, cardiaca, cerebral, al páncreas, a las glándulas suprarrenales, a la piel, médula ósea y muchos otros tejidos, excepto el pulmón.

22 Como hallazgos de laboratorio encontramos:
Anemia con una media de 8 g/dL (<6g/dl en un tercio de los pctes) Trombocitopenia grave menor a /µL. Como evidencia de hemólisis: Coombs directo negativo, reticulocitosis y LDH elevada, haptoglobina indetectable, y aumento de la bilirrubina indirecta. La creatinina sérica suele estar normal: la microhematuria, Proteinuria y cilindros granulares o rojos en el sedimento. Las pruebas de coagulación suelen ser normales, incluyendo fibrinógeno; lo que le diferencia a su vez de la CID. En el frotis de sangre periférica se observa aumento del número de esquistocitos que podría ir del 1 al 18%. Pueden observarse también esferocitos. En función del daño tisular podrían también elevarse las enzimas cardiacas, la amilasa y lipasa en caso de pancreatitis, podría presentarse con autoinmunidad positiva.

23 SHU por E. coli productora de toxina SHIGA:
DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGÍA: Hace referencia a una microangiopatía trombótica con especial afectación renal, y que generalmente se presenta con oliguria, anuria o IRA. Infección por E. coli productora de toxina Shiga (STEC), y usualmente se acompaña de un pródromo de diarrea sanguinolenta. Se presenta típicamente en niños menores de 5 años.

24 ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO:
E. coli O157:H7 es el patógeno más comúnmente asociado en Europa y América. El diagnóstico se basa en un análisis clínico y de laboratorio Inicia a los pocos días de ingerir la bacteria, aproximadamente 3-7 días. Dolor abdominal intenso sin fiebre y diarrea incluso haciéndose sanguinolenta, suelen ser las primeras manifestaciones. La trombocitopenia e insuficiencia renal inician al resolverse estos síntomas. La toxina Shiga se identifica en las heces durante la fase de colitis aguda, y suele desaparecer en la fase de microangiopatía. Una vez establecido el daño renal se acompañan al cuadro: hematuria, proteinuria, hipertensión arterial, oligoanuria o incluso anuria.

25 La trombocitopenia y hemólisis aparecen característicamente después de la diarrea sanguinolenta y antes de la insuficiencia renal. En el frotis de sangre periférica al igual que la PTT hay un aumento de esquitocitos por encima del 1%. Las plaquetas pueden bajar por debajo de /µL, menos que en la PTT. La afectación renal conduce a un aumento de creatinina sérica, proteinuria, hematuria. La coagulación suele ser normal, el fibrinógeno y los productos de degradación del mismo Los niveles de ADAMTS13 son normales Se deben realizar en heces cultivos para E. colisobre todo el serotipo O157:H7 y detección de la toxina en heces para detectar otros serotipos.

26 Variantes atípicas de SHU:
Una entidad ampliamente caracterizada que no se presenta con diarrea y no se asocia con ningún microorganismo productor de toxina Shiga. Es una entidad aceptada de causa incierta desde los años setenta, aunque se sabía que existía un aumento en el consumo de la proteína C3 del complemento y una deficiencia del factor H del mismo en los pacientes. La vía alterna del complemento se encuentra constitucionalmente activa y es independiente de complejos antígeno anticuerpo. El componente C3 es convertido en C3b y se deposita en la superficie celular. El C3b se deposita en la membrana celular endotelial y favorece el daño mediante la quimiotaxis de neutrófilos, y formación del complejo de ataque de membrana. El resultado es un daño vascular que causa microangiopatía trombótica.

27 El cuadro clínico predominante es:
Insuficiencia renal aguda e hipertensión. Suelen presentar niveles de creatinina muy elevados, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia menor que en la PTT, ADAMTS13 dentro de los límites de normalidad, y test de heces negativo para toxina Shiga. Niveles normales de complemento en plasma C3, C4 y factores del complemento H, B e I no excluyen el diagnóstico. La mayoría de las veces es un diagnóstico por exclusión.

28 CID: La definición de CID propuesta por la ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) es: “síndrome adquirido caracterizado por activación intravascular de la coagulación sin localización específica y derivada de múltiples causas”. Causa daño en la microvasculatura y en respuesta a ese daño se producen los trombos. La causa subyacente produce una activación de los factores procoagulantes,-- un exceso de trombina, que sobrepasa la capacidad de los mecanismos de control anticoagulantes como son proteína C, antitrombina e TFPI. La trombosis que se da a nivel de la microvasculatura, se perpetúa y se propaga.

29 CLÍNICA: Puede expresarse como: Manifestaciones trombóticas.
Hemorragia debido a la trombopenia. Descenso de factores de coagulación por consumo. Formación acelerada de plasmina.

30 La CID de otras causas de MAT es:
LABORATORIO: Anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia La CID de otras causas de MAT es: La existencia de coagulopatía. Alteraciones de TTPa, TP/INR y descenso de fibrinógeno sérico. Otro dato importante de apoyo al diagnóstico es el aumento de dímeros D (DD) y los productos de degradación de fibrina. El tratamiento se basa en eliminar la causa desencadenante.

31 OTRAS CAUSAS SECUNDARIAS:
INFECCIONES: Es una causa rara, la más fcte es en niños con infecciones de S. pneumonie Suelen afectar a la función renal. No produce alteraciones en ADAMTS13. La fisiopatología en estos casos es una destrucción del ácido siálico de las glicoproteínas de superficie producido por la infección. Este antígeno es reconocido por anticuerpos que fijan complemento, causando hemólisis y daño de la microvasculatura.

32 ASOCIADO A TRANSPLANTE DE ÓRGANOS: CÁNCER:
Mediado por el daño endotelial que producen los fármacos inmunosupresores. CÁNCER: El más fcte es el Ca de páncreas. Coagulopatía con alteración en TTPA, TP y fibrinógeno ASOCIADA A GESTACIÓN: > Frecuencia en el embarazo. Asociadas al Sdre de HELLP. No se observa deficiencia de ADAMTS13.

33 MEDIADA POR FÁRMACOS: Mecanismo inmune: Toxicidad Directa:
Quinina, gemcitabina y quetiapina. El fármacos produce algún tipo de mimetismo antigénico que favorece la producción de anticuerpos. Estos anticuerpos podrían producir activación de células endoteliales derivando en microtrombosis y MAT. Toxicidad Directa: Inmunosupresores, quimioterápicos e inhibidor del factor endotelial vascular. La disfunción endotelial directamente causada por estos fármacos desencadena el mecanismo fisiopatológico que conlleva MAT. Cursa habitualmente con deterioro de función renal

34 MEDIADO POR METABOLISMO:
Enfermedad por Cobalamina C. Se produce por una mutación del gen MMACHC Deficiencia de metilcobalamina, hiperhomocisteinemia, disminución de metionina y aciduria metilmalónica. El metabolismo anormal de cobalamina C conlleva disfunción endotelial, activación plaquetaria y activación de la coagulación, con el consecuente desarrollo de MAT.

35 MEDIADO POR COAGULACIÓN:
Anormalidades en trombomodulina, plasminógeno y proteína DGKE han sido identificadas en pacientes con MAT. Esto apoyaría un rol primario en las proteínas de coagulación para el desarrollo de MAT (una variante del aHUS).

36 CONCLUSIONES: La microangiopatía trombótica es un cuadro fisiopatológico común a diferentes entidades clínicas. Se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y trombosis de la microcirculación con afectación de órgano diana. La importancia de hacer un diagnóstico diferencial temprano hace prioritario diferenciar los principales cuadros: la PTT del STEC-HUS o aHUS. La PTT cursa característicamente con afectación neurológica. No suele haber alteración de la función renal y la prueba diagnóstica fundamental es la cuantificación de ADAMTS13. Niveles de ADAMTS13 por debajo de 10% son prácticamente diagnósticos de PTT.

37 El cuadro clínico principal del STEC-HUS es diarrea sanguinolenta
El cuadro clínico principal del STEC-HUS es diarrea sanguinolenta. El patógeno desencadenante más frecuente es E. coli O157:H7, productor de toxina Shiga; habitualmente cursa con afectación de la función renal. El diagnóstico se realizará por la demostración en cultivos del patógeno o detección de toxina. El diagnóstico de aHUS es, principalmente, de exclusión en pacientes en los que no se encuentra causa subyacente, niveles de ADAMTS13> 10% y cultivos y toxina negativos en heces. Se detectan en ocasiones alteraciones en los estudios del complemento. En el diagnóstico diferencial, la CID se caracteriza por la presencia de coagulopatía y por existir un causa sistémica de base desencadenante.

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