Quinolonas

Origen Familia de antibióticos sintéticos ( fabricados enteramente en el laboratorio a partir de la cloroquina) conocidos desde la década del 60. La primera descubierta fue el ácido nalidíxico identificado por Lesher y colaboradores entre los subproductos de la cloroquina. El cual apareció en 1962. En 1973 apareció el ácido pipemídico. Tanto el ácido nalidíxico como el ácido pipemídico fueron considerados antisépticos urinarios.

Origen (2) Le siguieron : Norfloxacina en 1978. Ciprofloxacina en 1987. Ofloxacina en 1991. Enoxacina, Lomefloxacina y Temofloxacina en 1992. Levofloxacina y Sparfloxacina en 1997.

Origen (3) Trovafloxacina y Grepafloxacina en 1998. Gatifloxacina y Moxifloxacina en 1999. . La Trovafloxacina, Sparfloxacina , Grepafloxacina y Clinafoxacina han sido retiradas del mercado por sus efectos tóxicos.

Estructura química Son antibióticos obtenidos por síntesis. Su estructura común es el anillo 4-oxo-1-4- dihidroquinoleína., la cual está formada por 2 anillos con un N en posición 1, un grupo carbonilo en posición 4 y un grupo carboxilo en posición 3. Su núcleo central es el 7 piperazino 4 quinolona que cuando incorpora 1, 2, 3 ó 4 átomos de fluor en posición 6 da lugar a las fluorquinolonas.

Estructura química (2) Esta incorporación de los átomos de fluor aumenta su capacidad de penetración en la célula y la afinidad por la girasa. La diferencia estructural entre las fluoroquinolonas está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7, 8 lo que explica la diferencia en su actividad, vida media y toxicidad de cada una de ellas.

Mecanismo de acción Son antibióticos bactericidas de penetración intracelular. Ellas se unen a las topoisomerasas bacterianas y las inhiben. Estas enzimas son las que controlan el superenrrollamiento y desenrrollamiento del ADN bacteriano.

Mecanismo de acción (2) La inhibición de estas enzimas impide a la célula producir las proteínas necesaria para su reparación, crecimiento y reproducción por lo que si la inhibición de estas enzimas es prolongada la célula muere. Estos antibióticos actúan sobre las topoisomerasas II ( ADN girasa) y la IV. Ellos inhiben la topoisomerasa II en las bacterias gram negativas y la IV en las bacterias gram positivas.

Mecanismos de resistencia Alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa o de la topoisomerasa IV ( factor principal de resistencia). Alteraciones de la permeabilidad de la pared celular. Este mecanismo se relaciona con la disminución de algunas proteínas de la membrana externa o a la modificación de los LPS de la membrana, alterándose las porinas, canales acuosos de la membrana externa.

Mecanismos de resistencia (2) Esto impide la entrada de estos antibióticos a la bacteria. Este mecanismo afecta solamente a las bacterias gram negativas. La resistencia se debe a mutación cromosómica ya que al ser ellas inhibidores de la síntesis de ADN es difícil la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias, aunque ya han sido descritos algunos.

Mecanismos de resistencia (3) La resistencia es cruzada entre las diferentes fluoroquinolonas, pero no es del mismo grado para todas. Estos 2 mecanismos mencionados son los más importantes pero existen otros: 3. Aumento de la salida de las quinolonas de la célula provocado por bombas de expulsión activas.

Mecanismos de resistencia (4) 4. Mecanismo de resistencia mediado por plásmidos como son las proteínas Qnr ( se caracterizan por la repetición en tandem de una serie de 5 aminoácidos) y su mecanismo es la protección del ADN de las topoisomerasas II y IV. 5. Otro mecanismo de resistencia mediado por plásmidos es la enzima AAC la cual modifica a la ciprofloxacina y otras quinolonas disminuyendo su actividad.

Farmacocinética (1) Tienen buena absorción por el tractus gastrointestinal. La norfloxacina solo se absorbe un 50% , la ciprofloxacina 70% y el resto entre 97- 100%. Alcanzan concentraciones séricas pico 1- 3 horas después de administradas. Los alimentos no reducen de forma significativa su absorción pero pueden prolongar el tiempo de alcanzar su concentración sérica máxima.

Farmacocinética (2) Las sales de Al, Mg y Fe impiden su absorción por lo que deben administrarse alejado de ellas aproximadamente 2 horas. Alcanzan altas concentraciones en tejidos, intracelular en macrófagos y PMNN. Atraviesan barreras sobre todo si están inflamadas ( meninges, próstata). Las concentraciones en orina, tejido renal, próstata, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y PMNN suelen ser mayores que las concentraciones séricas.

Farmacocinética (3) Sus concentraciones en saliva, LCR líquido prostático y huesos suelen ser más bajas que en el suero. Atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico. Se excretan por la leche materna. Los niveles séricos en los ancianos suelen ser mayores porque la absorción es mayor y el aclaramiento renal menor.

Farmacocinética (4) Norfloxacina no alcanza concentraciones séricas suficientes apara algunas bacterias por lo tanto solo se usa en infecciones del tractus genitourinario y gastrointestinal. Su eliminación puede ser renal, biliointestinal y mixta ( renal- biliar): Ofloxacina , Lomefloxacina , Levofloxacina, ácido pipemidíco se excretan por vía renal. Pefloxacina y moxifloxacina por vía biliointestinal. Mixta: Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, norfloxacina.

Farmacocinética (5) Por lo tanto todas las quinolonas excepto la pefloxacina y moxifloxacina alcanzan altos niveles urinarios. Se ajustarán dosis si insuficiencia hepática en el caso de pefloxacina. Se ajustarán dosis en las otras quinolonas cuando hay insuficiencia hepática y renal o cuando una de ellas sea grave.

Farmacocinética (6) Tienen una baja unión a proteínas plasmáticas y se unen fundamentalmente a la albúmina. Su vida media plasmática oscila entre 1,5- 17 horas. Tienen efecto postantibiótico de 3- 6 horas para los estafilococos, algunas enterobacterias y pseudomona aeruginosa, en los organismos que matan rápidamente como el hemophilus o la e. coli no tienen este efecto.

Clasificación (1) Primera generación. Ácido nalidíxico. Äcido pipemídico. Cinoxacina. Ácido oxolínico. Rosoxacina.

Clasificación (2) Segunda generación: Enoxacina. Ofloxacina. Ciprofloxacina. Pefloxacina. Norfloxacina. Lomefloxacina. Fleroxacino Amifloxacina..

Clasificación (3) Tercera generación: Sparfloxacina. Tosufloxacina. Gatifloxacina. Grepafloxacina. (R) Levofloxacina. .

Clasificación (4) Cuarta generación: Trovafloxacina. (R) Clinafloxacina. ( R) Moxifloxacina Pazufloxacina. Balofloxacina. La R significa que han sido retiradas del mercado por sus efectos tóxicos. Se encuentra en investigación una nueva quinolona la Nemonoxacina.

Actividad antibacteriana(1) Primera generación. Son activas frente a enterobacterias y algún otro microorganismo gram negativo con excepción de pseudomonas spp, y otros bacilos gram negativos no fermentadores. Son prácticamente inactivas frente a bacterias gram positivas, anaerobios y patógenos atipícos. No son activas frente a S. saprophyticus.

Actividad antibacteriana (2) Alcanzan bajos niveles en suero y tienen una distribución sistémica baja, por lo que solo se usan en infecciones urinarias. Los microorganismos desarrollan rápidamente resistencia a ellas.

Actividad antibacteriana (3) Segunda generación: Son más activos frente a bacterias gram negativas que los de la primera generación incluyendo la pseudomona aeruginosa. Son activas frente al S. aureus, chlamydia spp, micoplasma spp, ureaplasma spp, legionela spp, hemophilus spp, campilobacter spp y algunas micobacterias. Tienen una moderada actividad frente a bacterias gram positivas, acinetobacter y S. malthophila.

Actividad antibacteriana (4) Poca actividad contra s. neumoniae y otros estreptococos y enterococos. No tienen ninguna actividad sobre gérmenes anaerobios ni frente al C. dificille. Alcanzan concentraciones en suero y muchos tejidos bajas por lo que no se usan en infecciones sistémicas. Ciprofloxacina es la más activa frente a la pseudomona aeruginosa.

Actividad antibacteriana (3) Tercera generación: Tienen mejor actividad frente a gram negativos que los de la segunda generación y presentan mayor actividad frente a gram positivos, anaerobios , pseudomona aeruginosa y patógenos atipícos. Pueden usarse en infecciones sistémicas.

Actividad antimicrobiana (4) Cuarta generación. Las de cuarta generación son las más activas frente a los anaerobios, también tienen buena actividad frente a los gram positivos y pseudomona. Todas las quinolonas disminuyen los gérmenes de los reservorios ( vagina, perirrectal, perineal) sin alterar la flora intestinal ni vaginal por lo que disminuyen la frecuencia de recidivas de infecciones urinarias. Ninguna quinolona es activa frente a nocardia y treponema spp.

Actividad antibacteriana (5) Levofloxacina: Tienen buena actividad frente a cocos gram positivos como S. neumoniae resistentes a la penicilina y S. aureus meticilino sensibles, legionela neumófila, chlamydia neumoniae , micoplasma neumoniae, M. TB y avium y anaerobios. Moxifloxacina. Igual actividad que la levofloxacina pero es más eficaz contra M. TB y avium, chlamydia neumoniae y micoplasma neumoniae.

Actividad antibacteriana (6) Ciprofloxacina. Es eficaz sobre el M. TB y avium, legionela neumófila, chlamydia neumoniae, micoplasma neumoniae Ofloxacina. También es eficaz sobre M.TB y avium y contra el M. leprae. Pefloxacina. Activa contra el M. leprae

Usos terapeúticos (1) Infecciones urinarias. Primera generación. Infecciones urinarias bajas no complicadas. Segunda generación en infecciones urinarias complicadas o no sobre todo las que afectan el parénquima renal y en prostatitis. Son de elección para iniciar tratamiento empiríco hasta que este el resultado del an- tibiograma. La Levofloxacina puede usarse en infecciones urinarias altas y bajas.

Usos terapeúticos (2) Prostatitis Infecciones gastrointestinales. Infecciones sistémicas por salmonela, no en la diarrea por salmonela porque causan estado de portador. Diarrea del viajero por su efectividad sobre Shigela, E. coli, enteropatógenos, vibrio spp, campilobacter spp, yersinia enteroco lítica y aeromonas hydrophila.

Usos terapeúticos (3) Aquí se usan la ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina por su acción sobre los gérmenes anteriores. Infecciones respiratorias. a) Tratamiento empiríco de neumonías adquiridas en la comunidad ( sparfloxcina, levofloxacina, trovafloxacina y moxifloxacina) porque son activas frente a todos los gérmenes que causan neumopatías agudas incluyendo gérmenes atípicos, anaerobios y S. neumoniae resistente a las penicilinas.

Usos terapeúticos (4) En neumonías por legionela neumófila constituyen el tratamiento de elección sobre la eritromicina y clindamicina. Las quinolonas de segunda generación no son útiles en el tratamiento de la neumonía porque son poco activas contra S. neumoniae. Deben usarse con prudencia en casos especiales como fracaso de tratamiento, alergia a beta lactámicos, alta resistencia a neumococos para evitar el surgimiento de cepas resistentes.

Usos terapeúticos (5) b) Exacerbación aguda de la bronquitis crónica ( levofloxacina y moxifloxacina). c) Neumonías nosocomiales , se trata con ciprofloxacina o levofloxacina, la cipro es más usada.

Usos terapeúticos (6) Infecciones óseas y articulares. Estas infecciones son ocasionadas fundamentalmente por S. aureus, bacilos gram negativos y anaerobios. Se prefieren las más nuevas para tratar estas infecciones. En caso de prótesis osteoarticulares infectadas se usa la ciprofloxacina en combinación con rifampicina.

Usos terapeúticos (7) Infecciones de piel y tejidos blandos. Son producidos por aerobios gram positivos y gram negativos. Se usan en pacientes diabéticos, pacientes con enfermedad vascular, , úlceras de decúbito y heridas quirúrgicas.

Usos terapeúticos (8) Infecciones de transmisión sexual: Enfermedad gonocócica ( uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis). Se usa la ciprofloxacina 250 – 500 mg , ofloxacina 400 mg o norfloxacina 800 mg en dosis única. b) Chancroide. c) Chlamydia trachomatis ( ofloxacina y levofloxacina) incluyendo la enfermedad inflamatoria pélvica donde se combinan con metronidazol.

Usos terapeúticos (9) Otros usos. Endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en drogadictos EV ( ciprofloxacina más rifampicina). Profilaxis de contactos de meninigitis meningocócica ( ciprofloxacina 500 mg dosis única ).

Usos terapeúticos ( 10) c) Infecciones intrabdominales y hepatobiliares. Pueden usarse cipro, oflo, levo o moxifloxacina en infecciones moderadas asociadas al metronidazol o clindamicina. En infecciones graves solo se usa la ciprofloxacina. d) Infecciones por micobacterium TB y no TB ( levofloxacina y moxifloxacina)

Usos terapeúticos (11) e) Otitis externa maligna ( ciprofloxacina). f) Infecciones oculares como queratitis y conjuntivitis con quinolonas que vienen en soluciones oftálmicas. g) Fiebre tifoidea ( Cipro, ofloxacina). h) Bacteriemia por enterobacter: Ofloxacina. i) Profilaxis de infecciones en pacientes neutropénicos.

Usos terapeúticos (12) Por su excelente actividad frente a los gérmenes gram negativos y su pobre acción sobre los anaerobios, ellos eliminan los gram negativos de la flora intestinal sin eliminar los anaerobios lo que previene de la colonización por bacterias nuevas.

Dosis y presentación Nombre Presentación Dosis en adultos Dosis en niños 1. Ciprofloxacino Tab 250 y 500 mg Frasco 200 y 300 mg 250 – 750 mg cada 12horas 5 – 10 mg/kg/12horas 2. Ofloxacino Comprimidos de 200 mg Frasco de 200 mg 200 – 400 mg cada 12 horas No 3. Norfloxacino Comprimidos de 400 mg 400 mg cada 12 horas 4. Pefloxacino Tabletas y frascos de 400 mg 400 mg cada 12 horas

Dosis y presentación (2) Nombre Presentación Dosis en adultos Dosis en niños 5. Levofloxacino Tabletas y frascos de 500 mg 500 mg/24 horas No 6. Moxifloxacion Tab de 400 mg 400 mg/24 horas

Reacciones secundarias(1) Síntomas gastrointestinales como vómitos , diarreas, dolor abdominal, anorexia). Colitis por C. dificille ( no común). Síntomas neurológicos ( mareos, cefalea, insomnio, alucinaciones) se han observado convulsiones y reacciones maniáticas y psicóticas en pacientes con enfermedad del SNC ( epilepsia, tumores cerebrales, etc) por lo que se recomienda no usarlos en estos pacientes.

Reacciones secundarias (2) El riesgo de convulsiones aumenta cuando se administran con AINES, teofilina o foscarnet. Reacciones cutáneas de hipersensibilidad como rash y prurito leves o moderadas que cesan al interrumpir el tratamiento. Reacciones de fotosensibilidad ( sparfloxacina, enoxacina, lamefloxacina). Debe evitarse la exposisón al sol hasta 5 días después de concluído el tratamiento.

Reacciones secundarias (3) Tendinitis y rotura del tendón de aquiles. Prolongación del QT. Leucopenia y eosinofilia. Aumento de las transaminasas. Hiperazoemia, cristaluria y nefritis insterticial. Cuando se administran en el embarazo pueden producir deformidades articulares en el feto.

Interacciones medicamentosas (1) Los antiácidos que contienen Al, Mg o Ca, las sales de hierro y zinc el sucraftato disminuyen su absorción. Por lo que los pacientes con acidez gástrica que deben tomar quinolonas se prefiere el uso de antagonistas de receptores H2 como la cimetidina y ranitidina que solo retrasan su absorción.

Interacciones medicamentosas (2) Interfieren con la eliminación de las metilxantinas ( teofilina y cafeína), por lo que deben monitorizarse los niveles séricos de teofilina y considerar disminuir su dosis. Los AINES aumentan el efecto estimulante de lsa quinolonas sobre el SNC. Aumentan el efecto anticoagulante de la warfarina.

Interacciones medicamentosas (3) Pueden provocar hipoglucemia o hiperglucemia cuando se asocian a antidiabéticos orales o insulina.

Presentaciones Acido nalidixico tabletas de 500 mg. Ácido pipemídico. Comprimidos de 200 y 400 mg. Ciprofloxacina : comprimidos de 250 y 500 mg y ámpulas de 200 y 400 mg. Levofloxacina: comprimidos de 500 mg y ámpulas de 500mg.

Presentaciones (2) Norfloxacina: comprimidos de 400 mg. Pefloxacina: comprimidos y ampollas de 400 mg. Moxifloxacina : comprimidos de 400mg.