1. RESISTENCIA BACTERIANA INTRODUCCIÓN: Las bacterias son capaces de desarrollar diversos mecanismos de resistencia, los mecanismos de resistencia adquiridos.

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2 1. RESISTENCIA BACTERIANA INTRODUCCIÓN: Las bacterias son capaces de desarrollar diversos mecanismos de resistencia, los mecanismos de resistencia adquiridos y naturales (transmisibles) son los más importantes y consisten fundamentalmente en la producción de enzimas bacterianas que inactivan los antibióticos o impiden la llegada del fármaco al punto diana o alteran al propio punto diana. Una cepa bacteriana puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o muchos antibióticos y del mismo modo un antibiótico puede ser inactivado por distintos mecanismos por diversas especies bacterianas.

3 2. RESISTENCIA BACTERIANA DEFINICIÓN: La resistencia bacteriana es la capacidad que tienen las bacterias de combatir y destruir los antibióticos que están destinados a eliminarlas o controlarlas, así se hacen cada vez más fuertes y difíciles de erradicar y resultan peligrosas, pues originan infecciones tan fuertes como letales.

4 3. RESISTENCIA BACTERIANA TIPOS: La resistencia natural: Es un carácter constante de cepas de una misma especie bacteriana, con un mecanismo permanente, determinado genéticamente y sin correlación con la dosis de antibiótico. Ejemplos:  Resistencia que presenta Proteus mirabilis a las tetraciclinas por un proceso natural de expulsión del antibiótico, debido a la presencia de un lipopolisacárido que disminuye la afinidad de los antibióticos polipeptídicos a su sitio blanco;  Klebsiella pneumoniae que por su producción natural de beta lactamasas es resistente a las penicilinas (ampicilina y amoxicilina).

5 3.1 RESISTENCIA BACTERIANA TIPOS: Resistencia adquirida: Es variable y es adquirida por una bacteria a través de una cepa de otra especie bacteriana; así, existen cepas de neumococo que han adquirido resistencia a la penicilina, cepas de Escherichia coli resistentes a la ampicilina, cepas de estafilococos resistentes a la meticilina. Esta resistencia adquirida es la que estudiamos en el laboratorio e informamos al clínico. La resistencia adquirida es la que puede llevar a un fracaso terapéutico cuando se utiliza un antibiótico supuestamente activo sobre el germen que produce la infección.

6 3.2 RESISTENCIA BACTERIANA TIPOS: Hay que tener en cuenta que la resistencia bacteriana se produce a través de mutaciones (cambios en la secuencia de bases de cromosoma) o por la trasmisión de material genético extracromosómico procedente de otras bacterias. La primera mencionada (resistencia natural) se trasmite de forma vertical de generación en generación. En la segunda mencionada (resistencia adquirida), la trasferencia de genes se realiza horizontalmente a través de plásmidos u otro material genético movible como integrones y transposones; esto último no solo permite la trasmisión a otras generaciones, sino también a otras especies bacterianas. De esta forma una bacteria puede adquirir la resistencia a uno o varios antibióticos sin necesidad de haber estado en contacto con estos.

7 3.3 RESISTENCIA BACTERIANA OTROS TIPOS: El término resistencia múltiple o multirresistencia se utiliza cuando una cepa bacteriana es resistente a varios antimicrobianos o tipos de antimicrobianos distintos. Por ejemplo, la tuberculosis multirresistente es resistente de forma simultánea a diversos antibióticos que pertenecen a diferentes grupos químicos. Las bacterias de “resistencia cruzada” son aquellas que han desarrollado con métodos de supervivencia eficaces frente a distintos tipos de moléculas antimicrobianas con uno o varios mecanismos de acción similares. Se habla de “corresistencia” cuando la información genética que codifica varios mecanismos de resistencia no relacionados se transmite en una sola ocasión/un solo proceso y se expresa en los nuevos huéspedes bacterianos.

8 3.4 FACTORES QUE FAVORECEN LA RESISTENCIA BACTERIANA: Son múltiples los factores que originan este problema. Sin embargo, el factor más importante es probablemente el uso excesivo e inapropiado de antibióticos. El uso intensivo de antibacterianos en la comunidad se debe, a que los antibióticos se venden sin prescripción médica; y aún teniendo la receta, el paciente muchas veces no cumple con el tratamiento indicado.

9 3.5. FACTORES QUE FAVORECEN LA RESISTENCIA BACTERIANA: Además, por parte de los organismos de salud hay una falta de información que oriente los tratamientos empíricos y normas severas que restrinjan el uso indiscriminado de los antibióticos. Otro factor que ha contribuido al proceso de selección de bacterias resistentes ha sido el uso de agentes antimicrobianos en el ganado y aves para promover el engorde y crecimiento o para prevenir o tratar infecciones. Las bacterias resistentes en los animales destinados al consumo humano pueden luego causar enfermedad en humanos.

10 3.6 FACTORES QUE FAVORECEN LA RESISTENCIA BACTERIANA: La diseminación de las cepas resistentes puede ocurrir en la comunidad por movilidad geográfica de la población. En el ámbito hospitalario ocurre principalmente por transmisión persona a persona, cuando el personal en contacto con los pacientes no aplica las técnicas básicas de control de infecciones, lo cual es más frecuente en salas de hospital sobrepobladas.

11 MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LAS BACTERIAS

12 INACTIVACIÓN DE ANTIBIÓTICOS POR ENZIMAS La bacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico:  Las beta lactamasas (para el grupo de los beta lactámicos ).- hidrolizan el enlace amina del nucleo beta-lactamico, inactivando de esta manera el antibiótico antes que este ejerza cualquier efecto.  El cloranfenicol.- mediante los diferentes tipos de cloranfenicol acetiltransferasas (CTA).

13 MODIFICACIÓN QUÍMICA DE LA DIANA SOBRE LA QUE ACTÚA EL ANTIBIÓTICO La modificación de un aminoácido genera un blanco diferente y así disminuye la afinidad de unión por el antimicrobiano. •Modificación de PBP: El PBP (penicillin-binding-protein) es un complejo enzimático que permite la síntesis del peptidoglicano, un compuesto de la pared celular en bacterias, principalmente en Gram positivas, si se produce mutación del sitio de unión al antimicrobiano como los beta-lactámicos, éstos no pueden actuar y se genera resistencia a ellos. Por ejemplo las alteraciones en las PBP de Streptococcus pneumoniae que confiere resistencia a penicilina. •Modificación ribosomal: Los genes erm A y erm B producen modificación del sitio activo del ribosoma, mediante metilación. Este mecanismo es importante en la resistencia a macrólidos en S. pneumoniae y S. pyogenes

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15 DISMINUCION DE LA PERMEABILIDAD HACIA EL ANTIBIOTICO Las bacterias producen mutaciones en las porinas de la pared que impiden la entrada de ciertos antibióticos (betalactámicos) o alteran los sistemas de transporte (aminoglucósidos en los anaerobios).

16 BOMBAS DE FLUJO  Transporta al antimicrobiano hacia el exterior de la célula sin modificaciones, pero sin acción antimicrobiana. Existen bombas de eflujos multidrogas en la pared bacteriana que permiten la expulsión de drogas como los antimicrobianos.  Los genes involucrados son MefA (Streptococcus pneumoniae), NorA (Staphylococcus aureus) y Mex (Pseudomonas aeruginosa).  Estos genes explican la resistencia a macrólidos en estos patógenos y a fluoroqulnolonas. Para combatir este tipo de resistencia se encuentran en estudio la asociación de inhibidores de bombas de eflujo junto con el antimicrobiano.

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18 RESISTENCIA EN PRINCIPALES ANTIBACTERIANOS

19 BETALACTÁMICOS

20 La resistencia que desarrollan las bacterias frente a los betalactámicos representa un grave problema, pues es probablemente el grupo de antibióticos más utilizado. Las bacterias desarrollan al menos tres mecanismos: Las PBPs son necesarias para que la bacteria forme su pared celular, y los antibióticos betalactámicos se fijan en estas enzimas impidiéndolo. Si la bacteria modifica sus PBPs de modo que no fijen antibiótico, se hará resistente ; otros mecanismos serían la hiperproducción o la adquisición de PBPs resistentes. EJEMPLO  Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina, Neumococos a la Penicilina G. ALTERACION EN LAS ENZIMAS DIANA

21 Para ejercer su efecto, los betalactamicos deben atravesar la pared celular y unirse a las PBPs que son su sitio de acción. Por lo tanto serán resistentes aquellas bacterias cuya estructura impida que el antibiótico alcance su sitio de accion. ALTERACION DE LA PERMEABILIDAD Tanto para bacterias grampositivas como gramnegativas la resistencia es diferente debido a la estructura de sus paredes. La falta de permeabilidad es el mecanismo mas elemental de resistencia, y uno de los que explican la resistencia natural que poseen la mayoría de gramnegativos a la penicilina G

22 Es sin duda el mecanismo más importante de los betalactámicos ya que la adquisición de betalactamasas, es la causa más frecuente de resistencias. Las betalactamasas de gram negativos producen alto nivel de resistencia y están muy extendidas sobre todo entre las enterobacterias, algunas son de espectro ampliado y confieren resistencia a la práctica totalidad de los antibióticos betalactámicos. PRODUCCIÓN DE ENZIMAS INACTIVANTES:

23 AMINOGLUCÓSIDOS La inactivación enzimática mediada por plásmidos representa el principal mecanismo de resistencia en enterobacterias, Pseudomonas, estafilococos y enterococos, pero existen otros mecanismos como alteraciones en la permeabilidad de la membrana y/o mutaciones cromosómicas. Las bacterias anaerobias son resistentes de modo natural por carecer de sistemas de transporte para captar a los aminoglucósidos

24 GLUCOPEPTIDOS Las micobacterias, los hongos y las bacterias gram negativas son resistentes debido a la incapacidad de la molécula de atravesar la membrana externa y por lo tanto de llegar a la diana, siendo excepción algunas cepas de Flavobacterium meningosepticum y de Neisseria gonorrhoeae.

25 MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS Estos grupos de antibióticos por ser hidrofóbicos atraviesan mal la membrana externa por lo que los bacilos gram negativos presentan resistencia natural, aunque modificaciones en las nuevas moléculas como azitromicina parecen disminuir este hecho Existen además mecanismos de exclusión activa. La resistencia por metilaciones que impiden la unión de los fármacos al ribosoma 50S está codificada por plásmidos en transposones, es cruzada y puede ser inducible. Aparece en cocos gram positivos y bacilos anaerobios grampositivos y negativos; también la producción de enzimas transferasas puede determinar resistencia de estafilococos para lincomicina y clindamicina.

26 TETRACICLINAS Aunque existe resistencia por modificación enzimática codificada por transposones, el mecanismo de resistencia más importante en enterobacterias es por expulsión activa y en gram positivos y en algunos gram negativos como Neisseria, Haemophilus, Campylobacter y Bacteroides, por producción de proteínas citoplásmicas que impiden la unión de la molécula al ribosoma.

27 CLORANFENICOL La modificación enzimática (plasmídica o cromosómica) es el mecanismo de resistencia principal, aunque también se han detectado cambios en la permeabilidad de la membrana externa.