Seminari 2: Aplicació mesures epidemiològiques als cribratges El mètode epidemiològic. Instruments dels Estudis de la Salut. Grau Infermeria Curs 2015-16 Seminari 2: Aplicació mesures epidemiològiques als cribratges Jaume Grau Hospital Clínic Barcelona Facultat de Medicina – UB jgrau@clinic.ub.es

Donat el caràcter i la finalitat exclusivament docent i eminentment il·lustrativa de les explicacions a classe d'aquesta presentació, l’autor s’acull a l’article 32 de la Llei de propietat intel·lectual vigent respecte de l'ús parcial d'obres alienes com ara imatges, gràfics o altre material contingudes en les diferents diapositives Totes les imatges presentades s’inclouen com a cites necessàries per il·lustrar les explicacions d’aquesta classe

Recordatorio: prueba de cribado Eficacia: Fiabilidad (reproductividad) Validez - Sensible - Específica Efectividad: aceptable para el paciente (participación) - Fácil de aplicar - Mínimo de molestias - Segura Eficiencia: coste asumible Fiabilidad: capacidad de la intervención para producir los mismos resultados cuando es repetida en situaciones semejantes Válida: en la medida que el resultado obtenido se asemeja al resultado que se espera obtener gracias a su aplicación

Guión: Estudios para la evaluación de los cribados Resolución del problema Sesgos propios de los programas de cribado Cribados eficaces y su priorización Eventos adversos en los programas de detección precoz del cáncer de mama

Estudios epidemiológicos para la evaluación

Ensayo Clínico Aleatorio Muertes por enfermedad Cribrado No muertos por enfermedad Población Diana Muertos por enfermedad No cribrado Análisis por intención de tratar No muertos por enfermedad Aleatoritzación n años 0 años

Estudio de Cohortes No aleatorización Muertes por la enfermedad Cribado No muertos por la enfermedad Población Diana Muertos por la enfermedad No cribado No muertos por la enfermedad No aleatorización n años 0 años

Estudios de Casos y Controles Antecedente de cribado Enfermos No antecedente de cribado Antecedente de cribado No enfermos No antecedente de cribado n años antes 0 años

Sesgos que afectan a la evaluación

Sesgos propios de un programa de cribado (1) Lead-time bias (avance diagnóstico) Cribado cáncer de pulmón. Avalia-t 2007/06. Ministerio de Ciencia e Innovación

Leght-bias (historia natural de la enfermedad) Sesgos propios de un programa de cribado (2) Leght-bias (historia natural de la enfermedad) Cribado cáncer de pulmón. Avalia-t 2007/06. Ministerio de Ciencia e Innovación

Sesgos propios de un programa de cribado (3) Sobrediagnóstico Cribado cáncer de pulmón. Avalia-t 2007/06. Ministerio de Ciencia e Innovación

Sesgo del voluntario sano Sesgos propios de un programa de cribado (4) Sesgo del voluntario sano Las personas que acuden a un programa de prevención presentan menor riesgo de estar enfermos que los que no lo hacen Relación con privación y participación Razones que puedan influir en la participación Cribado cáncer de pulmón. Avalia-t 2007/06. Ministerio de Ciencia e Innovación

Exercici sobre la validesa de les proves diagnòstiques En un assaig cínic aleatoritzat amb dones entre 20 i 69 anys es va realitzar dues proves de cribratge pel càncer de cèrvix: prova de papanicolau convencional (prova Pap) prova per detectar DNA oncogènic de virus de papil·loma humà (prova VPH). A les dones amb resultats de Pap anormal o VPH positius es va realitzar colposcòpia i biòpsia com a “prova gold estàndard”.

En una mostra de 1.365 dones es va realitzar també la colposcòpia i biòpsia si havien donat negatiu a la prova de cribratge per tal de poder calcular la sensibilitat i l’especificitat. En les dones que es va realitzar la Pap, es va considerar prova positiva si es van detectar cèl·lules escamoses i lesions escamoses intraepitelials de baix grau. En 71 dones van donar resultats positius i la biòpsia va confirmar 29. El total de dones que la biòpsia va detectar com positives va ser de 54. El test de VPH es va considerar positiu si el resultat VPH-DNA > 1 pg/mL. La prova va ser positiva en 123 dones, de les quals la biòpsia en va confirmar a 46.

Resultados de una prueba de cribado Enfermedad Presente Ausente Total Prueba Positiva Positivos verdaderos (VP) Falsos positivos (FP) VP + FP Negativa Falsos negativos (FN) Negativos verdaderos (VN) FN+ VN VP + FN FP + VN

Cribados eficaces y su priorización Práctica CEP CE Total Vacunación infantil 5 10 Valoración del tabaquismo en adultos y consejo 4 9 Cribado del deterioro visual en >64 años Cribado del cáncer cervical en mujeres sexualmente activas >17 años 3 8 Cribado del cáncer colorrectal con FIT y/o sigmoidoscopia en >49 años Cribado de hemoglobinopatías, fenilcetonuria e hipotiroidismo en recién nacidos Cribado de hipertensión a todos los adultos Cribado de Chlamydia en mujeres de 15 a 24 años 7 Cribado de hipercolesterinemia en hombre de 35-65 y mujeres de 45- 65 años 2 Cribado de problemas de alcohol y consejo Cribado de cáncer de mama a mujeres de 50 a 69 años 6 Cribado del deterioro visual a las edades de 3-4 años Cribado del deterioro auditivo en >64 años CEP Carga Enfermedad Prevenible; CE: Coste Eficacia De Coffield et al, 2001

Proves de cribratge per als principals tumors Càncer Proves de cribratge Evidencia disponible Benefici Estimat Mama Mamografia dones 50-69 anys Suficient 20-35% reducció de la mortalitat Mamografia dones 40-49 anys Insuficient Autoexplotació mamària No-evidencia benefici Colorectal Sang oculta en femta 50-75 anys 15-25% reducción de la mortalitat Sigmoidoscòpia Insuficient (pendent assaig clínic) Colonoscòpia Coll d’úter Citologia Papanicolau dones 20/25-65 anys 80% reducció del risc de càncer Citologia liquida Inspecció visual Suficient (països en vies de desenvolupament) Detecció de VPH Estratègia i prioritats en el càncer a Catalunya Pla Director d’Oncologia: Objectius 2010

Proves de cribratge per als principals tumors Càncer Proves de cribratge Evidencia disponible Benefici Estimat Pulmó Radiologia Tòrax No-evidencia CT Insuficient (pendent resultats finals assaig clínic) Pròstata PSA homes 50 anys y més Insuficient (pendent resultats finals assaig clínic) Tacte rectal Oral Inspecció visual Insuficient Ovari ECO i/o CA 125 Melanoma Neuroblastoma Prova sèrica No evidència Estratègia i prioritats en el càncer a Catalunya Pla Director d’Oncologia: Objectius 2010

Esdeveniments adversos en el cribratge càncer mama

Que sabem fins ara? Càncers no palpables vistos a la mamografia son més petits més primerencs en relació al càncers palpables clínicament Càncers petits tenen millor pronòstic. ECA entre els anys 60 i 80. Metanàlisi d’aquets ECA van demostrar una reducció relativa de morts per càncer de mama entre el 15 i el 25% entre dones de 50 a 69 anys. Supervivència en el context d’un cribratge es un indicador no predictiu de reducció de la mortalitat degut al “lead time bias”, “length bias” i “over diagnosis” Lead time bias: adelanta el diagnostico pero la muerte es el mismo momento Length bias: el cribado tiende a detectar más cánceres incipientes Sobrediagnostico: canceres detectados que no aparecen clinicamente ya que la muerte se produce por otras causas.

Circuit funcional Programa de Cribratge de Càncer de Mama

Efecte del cribratge pot haver disminuït L'informe Marmot va ser encarregat per Sir Mike Richards, National Clinical Director for Cancer, en resposta a la campanya contra el cribratge i a una carta oberta publicada al BMJ signada per Susan Bewley, professor of King’s College London, molt crítica amb el cribratge, la qual es basava en els articles de Gotzsche i companyia. Efecte del cribratge pot haver disminuït La detecció precoç potencia encara més l’efecte dels nous tractaments [Independent UK Panel on Breast Cancer Screening, 2012

Valorant la principal causa de controvèrsia: Revisió i síntesis de les dades publicades dels programes de cribrat europeus sobre: els beneficis (reducció de la mortalitat) esdeveniments adversos (sobrediagnòstic y falsos positius) Valorant la principal causa de controvèrsia: la validesa metodològica dels dissenys els anàlisis estadístics dels estudis analitzats

Sobrediagnòstic Comparant la incidència acumulada de càncer de mama en un grup intervenció i un grup control Ajustar pel biaix d’avançament diagnòstic (lead time) i per la “caiguda compensatòria”. Moltes limitacions. Dones que no participen, inicis esglaonats 13 estudis en 7 països europeus Holanda: 2,8%; Itàlia: 1-4,6%; Dinamarca 7%, Anglaterra 10% i Gales 3,3%. S’estima el sobrediagnòstic entre 1% -10%. Aquesta estimació està molt allunyada de valors superiors publicats en la literatura que no han ajustat per risc de càncer i/o lead time. La dificultat rao en el grup control Journal of Medical Screening. Vol 19. Suppl 1. 2012

Falsos Positius Europa: 7,4 M dones amb mamografia positiva en programes de 17 països El risc acumulat de fals positiu (10 exploracions consecutives) es del 19,7 ( 8%-21%). Procediments no invasius: 17% Procediment invasiu: biòpsia: 2,9% (1,8-6,3%) Intervenció quirúrgica 0,9% Cribratges inicials: 2,2% Cribratges successius: 1,1% España: 1,5 M dones i 4,7 M de mamografies Risc Acumulat de FP global: 20,39 (51,4 - 7,5) FP en proves invasives 1,76% (1,6-12) Major risc de FP en dones de 40-45 anys vs 50-55 (OR: 1,20) Menor risc de FP a major número de lectures anuals i anys d'experiència Menor adherència al cribratge en dones amb FP (79,3% VS 85,3%) Journal of Medical Screening. Vol 19. Suppl 1. 2012 Gaceta Sanitaria, 2012: 26(6): 574-581

Fals negatiu: avaluació de la taxa de càncers d’interval i els seus deteminants Cohort de 646.639 dones i 1.511.165 mamografies Estimar taxa global i específica de càncer d’interval i els seus determinants Associació entre càncer de interval i característiques pròpies de la dona i del protocol de lectura dels programes Comparar característiques biològiques dels càncer d’interval i el tumors detectats en el cribrat in Gaceta Sanitaria, 2012: 26(6): 574-581

Conclusions de la evidencia El benefici del cribrat en base a morts evitades compensa el dany causat pel sobrediagnòstic Els programes europeus de cribratge aconsegueixen uns beneficis de mortalitat com a mínim tant grans com els descrits en assajos controlats (RCT) Una importante revisión de los programas de detección precoz de cáncer de mama europeos confirma el beneficio del cribado en términos de muertes evitadas y muestra que este beneficio compensa el daño causado por el sobrediagnóstico* Los resultados de la revisión indican que por cada 1.000 mujeres de 50-69 años cribadas cada dos años, se diagnostican 71 cánceres, 4 más que si no se realizara el cribado, pero se evitan entre 7 y 9 muertes por este tumor (de las 30 esperadas) Journal of Medical Screening. Vol 19. Suppl 1. 2012

Bibliografia Medicina Preventiva y Salud Pública. Piédrola Gil 11ª Edición. Elsevier España 2008 Métodos de investigación clínica y epidemiológica. Josep Mª Argimon Pallás; Josep Jiménez Villa. Tercera edición. Elsevier 2009